[发明专利]一种药物中间体1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明属医药中间体领域，特别的是涉及一种改进的医药中间体1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法。                          

技术背景

1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪（化合物Ⅰ）是制备米氮平的关键中间体。米氮平（英文名称为mirtazapine，化合物Ⅱ）是一种有效的抗抑郁药物（US4062848），它是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，此药物是美国Organon公司开发的，于1994年首次在荷兰上市销售，于1996年获得美国FDA认可，目前已经在全世界许多国家临床上广泛应用。

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文献报道的制备米氮平的方法有数种，美国专利US4062848报道了由氰基中间体A在强碱性条件下水解，生成中间体B，中间体B再进一步还原成中间体C，最后经环合得到米氮平D。如下所示：

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专利JP2001/12287采用了将中间体A还原成中间体E，然后再合成中间体C，最后制备米氮平的方法，如下所示：

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可见，1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪是米氮平合成中的一个重要中间体，对其进行合成研究及优化，就能较优异的制备出米氮平产品。

文献报道，1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成主要有以下几种：

专利US4062848，报道了一种1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法，是以1-甲基-3-苯基哌嗪和2-氯烟腈为原料，用KF作碱在干燥的DMF中加热至140℃，在氮气保护下反应20h，冷却后加入水，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得油状物即为1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪，收率约80%，可直接进行下一步反应。合成路线如下：

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此反应路线中所用的碱为KF，在工业生产中生成的HF容易腐蚀和损坏设备，且该气体有剧毒，具有危险隐患。

专利US2003069417A1，报道了一种制备1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的方法，将2-氨基-3-氰基吡啶溶解在1,2-二氯乙烷中，加入 N-甲基-1-苯基-2,2’-亚氨基二乙基氯化物后升温至80℃反应6h，冷却后浓缩除去溶剂，得到黄色粉末即为产品，收率约80%。合成路线如下：

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此反应路线使用昂贵、不易得的原料，不适合大生产。

发明内容

本发明的目的是克服所有上述1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪合成工艺的缺陷，提供一种低成本、高收率、纯度较高、适合工业化生产的制备方法。

本发明的目的可以通过以下的技术方案来实现：

一种药物中间体1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

1）采用2-氯烟腈和1-甲基-3-苯基哌嗪反应制备1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪；

2）用三乙胺作附酸剂，DMF做溶剂；

3）反应液调节pH为2后，过滤除去三乙胺盐酸盐，然后先向滤液中加入少量的乙酸乙酯，搅拌均匀后，滴加40%的氢氧化钠溶液调节pH为10；

4）用乙酸乙酯萃取反应液；

其反应路线如下：

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优选的，步骤1）中2-氯烟腈和1-甲基-3-苯基哌嗪的摩尔比为1-1.2:1。

优选的，步骤2)中三乙胺与1-甲基-3-苯基哌嗪的摩尔比为1-2:1。

优选的，调节pH为10时，加入乙酸乙酯的量为萃取所需乙酸乙酯体积的1/4-1/2。

优选的，反应温度为0-160℃；反应时间为0-2天。更进一步优选的，反应温度为140℃；反应时间为1天。

本发明相对于现有技术的有益效果是：本发明将所用的碱由无机碱KF换为有机碱三乙胺，三乙胺作为附酸剂，能与生成的氯化氢形成盐酸盐，较好的使反应向正反应反应进行，且解决了设备易腐蚀的问题，同时产品收率高、纯度高，且成本低、适合工业化生产。

具体实施方式

  下面用具体实施例对本发明进行详细说明，但不限于此。

实施例1：

1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的制备：