[发明专利]一种奥氮平的中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备奥氮平的中间体2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂盐酸盐的合成方法，属于化学合成领域。

技术背景

奥氮平（Olanzapine）是由美国Lilly公司研制，1996年获得美国FDA批准上市的一种非典型性抗精神病药，其特点是效果好，副作用小Lilly公司生产的奥氮平片商品名为再普乐。奥氮平主要用于精神分裂症阳性症状和阴性症状的治疗，此外，对于由精神分裂症引起的抑郁、躁狂等情感性障碍有缓解作用；对由阿尔茨海默氏症、帕金森氏症伴发的精神障碍有治疗作用，奥氮平还可用于抽动秽语综合征的治疗。

自从1996年9月获准以来，已经在84个国家1600万患者中使用过。是第一个获准用于精神分裂症长期治疗的新一代非典型抗精神病药物。同时，本品也是第一个获准用于治疗急性双相躁狂症的非典型抗精神病药。与传统的抗精神病药相比，本品在许多方面疗效显著，比如对幻觉、妄想、冷漠、社交障碍等症状的控制。

奥氮平的化学名称是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓，

其结构式如下：

根据文献和有关资料的报道，奥氮平的合成路线主要有两条。

路线1：

专利EP0454436、US5627178、US5229382详细报道了以丙二腈为起始的合成路线。以硫、丙醛和丙二腈为起始原料，在三乙胺的作用下缩合制得2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈，然后在四氢呋喃溶剂中以氰化钠为缩合剂与邻氟硝基苯发生芳环上的亲核取代反应制得2-（2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈，在盐酸存在下被氯化亚锡还原所得的苯胺与分子内的氰基合环生成4-氨基-2甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯并二氮杂卓盐酸盐，最后再与N-甲基哌嗪在二甲基亚砜和甲苯（1:1）的混合溶剂中缩合生成奥氮平，总收率为29.1%，该方法需要用到价格昂贵的邻氟硝基苯和高毒性的SnCl₂。

路线2：

Chakrabarti JK,Shevchenko VP报道了氰乙酸甲酯、丙醛和硫在三乙胺存在下缩合得到2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯，在四氢呋喃中以氰化钠为缩合剂与邻氟硝基苯缩合得到2-（2-硝基苯胺基）-5-甲基苯酚-3-甲酸甲酯，在经过钯碳催化氢化还原得到2-（2-氨基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯，再在四氯化钛催化下在苯甲醚中与N-甲基哌嗪反应制得奥氮平，总收率为20.1%。该方法收率较低，且用到的催化剂钯碳和四氯化钛的价格都很高。

发明内容

本发明提供了一种用于制备奥氮平的中间体2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂盐酸盐的制备方法，该方法收率较高，成本较低，操作安全，对环境污染小。

本发明是采用以下的技术方案来实现的：

一种奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于：2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（Ⅱ）以强碱为缩合剂与邻溴硝基苯发生芳环上的亲核取代反应制得2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩（III），然后在盐酸存在下被Fe还原所得的苯胺与分子内的氰基合环生成2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂盐酸盐（I）。

更进一步的，所述奥氮平的中间体2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂盐酸盐（I）的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：

步骤（a）：2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩（III）的合成

分批将缩合剂加入溶剂中，滴加2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（Ⅱ）和邻溴硝基苯的溶液，滴加完毕后，于0~60℃下反应2~10h，反应结束，将反应液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，水洗至弱碱性，除去溶剂，得到固体，重结晶，即为2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩（III）；

步骤（b）：2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂盐酸盐（I）的合成

2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩（III）溶于溶剂中，加入Fe粉，滴加盐酸，滴加完毕后，回流反应2~10h，反应温度为20℃~100℃，反应结束后蒸除溶剂，冷却析晶，抽滤干燥，得固体产物，即2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂盐酸盐（I）。

反应路线如下：