[发明专利]3-砒唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为CB1受体抑制剂药物中的应用

说明书

本申请是一件发明专利申请的分案申请。原申请的申请日为2011年05月12日，申请号为201110122819.1，发明创造名称为“3-砒唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为CB1受体抑制剂药物中的应用”。

技术领域

本发明涉及一种3-砒唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法以及其在制备作为CB1受体抑制剂药物中的应用，具体涉及其作为CB1受体抑制剂在制备戒毒药物、减肥药物以及治疗糖尿病药物中的应用，属于制药化学技术领域。

背景技术

自从法国Sanofi-Aventis公司的产品利莫那般因对于中枢神经系统的毒副作用而退出市场，美、法、印、韩、匈牙利等多家企业发现他们所研究的CB1受体抑制剂，虽然彼此间结构很不相同，却都表现出同样的毒性。在一段不长的时间内，很多药学家曾经怀疑，这种毒副作用可能是CB1受体抑制剂所难以避免的。但不久之后，药学家们即致力于研究使其毒性与药效分离的策略。甚至有人认为“现在正是CB1受体抑制剂研究的真正的开始”[¹]。

发明内容

本发明的目的是，相对于现有技术的毒性较强的CB1受体抑制剂而言，提供一种新的低毒性的CB1受体抑制剂，以及这种低毒性的CB1受体抑制剂在制备戒毒药物中的应用、在制备减肥药物中的应用，以及在制备治疗糖尿病药物中的应用。本发明所述的CB1受体抑制剂可用于制备戒毒药物、减肥药物及治疗糖尿病药物，具有与利莫那般相当的体外活性，而毒性（尤其是对于中枢神经系统的毒性）比利莫那般明显降低，有望克服现有技术的CB1受体抑制剂所表现出的毒性和副作用。

为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下。

一、一种3-砒唑羧酸酰胺类化合物，其化学结构通式如（I）所示：

其中，R₁为1,5-双取代苯基-4-R₉-吡唑-3-基，如结构式（II）所示：

在结构式（II）中：

A₂，A₃，A₄，A₅，A₆；B₂，B₃，B₄，B₅，B₆彼此相同或不同，为H，F，Cl，Br，或者I原子、C1-C3烷基，C1-C3烷氧基、三氟甲基或硝基；B₄或是苯基；

在结构式（II）中，A₂，A₃，A₄，A₅，A₆；B₂，B₃，B₄，B₅，B₆这些取代基中，至少有一个是氯原子或者甲基；B₄尤其是氯或者溴；A₂和A₄尤其是氯；

结构式（II）中吡唑环4位上的取代基R₉为氢或C1-C5烷基，尤其是甲基或乙基；烷基可以是直链或支链；

在结构式（II）中，吡唑环3位的取代基对应于结构式（I）中的酰胺，这部分是氨基酸，或是氨基酸羧基的不同形式的酯、酰胺、或杂环形式的隐性羧基；或是氨基酸的羧基被还原所产生的醇；以及该醇的衍生物，譬如醚或者各种形式的酯；

在结构式（I）中，R₂是H、C1-C5直链或支链的烷基，也可以是酰基；

在结构式（I）中，R₄和R₅是H或者C1至C10直链或支链的烷基；烷基中的任何一个碳上的氫可以被取代，取代的基团可以是卤素、羟基、巯基或者磺酸基；R₄与R₅可以彼此相同或不同；

在结构式（I）中，n可以等于0（零）、1、2、3、4或5；

在结构式（I）中，R₆和R₇同时为H，或者共同为O；