[发明专利]一种注射用加米霉素组合物冻干粉及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用加米霉素组合物冻干粉及制备方法，属动物注射制剂领域。

背景技术

加米霉素是第二代大环内酯类氮杂7α类抗生素，是氮杂大环内酯，且在7α位上单一丙基取代，这一特殊的结构，在生理的pH值条件下，有利于快速吸收，靶组织肺中有利于长期作用。现有制剂为加米霉素注射液，是由法国梅里亚有限公司率先开发研制成功，商品名为兹克威规格为每1ml溶液含有加米霉素150mg。2008年7月，经由欧盟批准在欧洲范围内上市销售，用于溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌引起的牛呼吸系统疾病的治疗与预防。CN102516331A提供了一种加米霉素的制备方法，是以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，溶剂中反应，然后纯化得到加米霉素。

加米霉素为广谱抗菌药物，通过抑制细菌蛋白质合成50S核糖体亚基结合，阻止肽链延伸，来达到抑菌和杀菌作用。加米霉素的敏感菌包括：溶血曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜组织菌等，用于治疗由上述敏感菌引起的牛的呼吸系统疾病。加米霉素对溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌的MIC₅₀和MBC₉₀分别为0.5μg/ml、1μg/ml、1μg/ml和1μg/ml、2μg/ml、2μg/ml，表明加米霉素对这三种病原菌具有良好的抑菌和杀菌作用。

加米霉素注射液单次颈部皮下注射给药后，在动物体内吸收迅速，给药后30～60分钟即可达到血浆浓度峰值，血浆中消除半衰期（T_1/2）为51小时，药时曲线下面积(AUC)_last为9253h·ng/ml，药物生物利用度大于98%，稳态下的分布容积为25L/kg。24小时以内加米霉素在肺组织中可维持在最高浓度，肺-血浆浓度比>264，表明该药能够被牛呼吸系统疾病的靶组织快速地吸收。加米霉素在肺组织中快速吸收，血药浓度维持在MIC₉₀以上的时间至少为10天，主要消除途径是药物原形形式经胆汁排泄。但是，加米霉素注射液在生产制备、使用时还存在问题。加米霉素注射液的溶媒为非水溶剂，导致注射液的密度、粘度大，制剂生产采用过滤除菌时对过滤系统的要求高；临床使用时，注射器抽吸、注射部位给药操作难度大，动物注射部位疼痛刺激性大。

发明内容

为了克服现有加米霉素注射液在生产过程中的不稳定性，以及临床上使用的不安全性和不方便性，本发明提供一种注射用加米霉素组合物冻干粉及制备方法，能够生产出无菌稳定的注射用加米霉素。

本发明的技术方案如下：

一种注射用加米霉素组合物冻干粉，含有活性成分和药用辅料，所述活性成分为加米霉素，所述药用辅料为柠檬酸、L-苹果酸、酒石酸、琥珀酸中的至少一种，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.27～0.65；冻干前用氢氧化钠将溶液的pH值调节为5.5～6.0。

根据本发明优选的，药用辅料为柠檬酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.65。

根据本发明优选的，药用辅料为L-苹果酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.30。

根据本发明优选的，药用辅料为酒石酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.34。

根据本发明优选的，药用辅料为琥珀酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.27。

根据本发明优选的，冻干前用氢氧化钠将溶液的pH值调节为5.55～5.75。

根据本发明，所述注射用加米霉素组合物冻干粉的制备方法，包括步骤如下：

（1）将活性成分加米霉素、药用辅料按配比加入到注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调溶液pH值为5.5～6.0，在无菌条件下，温度维持在25℃～30℃，用0.22μm微孔滤膜无菌过滤，按每瓶10ml无菌分装；

（2）冻干步骤。

根据本发明优选的，所述冻干步骤为，先降温至-30℃以下，并维持低温2～3h，使样品充分冻结实，再开启真空系统，使冻干机前箱真空度达到133Pa以下，将冻干层搁板升温至-2～0℃，进行升华干燥至无溶剂。进一步优选，将冻干层搁板升温至-1℃，进行升华干燥。

本发明冻干步骤中所述的“数值以下”包含该本数值。

根据本发明优选的，所述用氢氧化钠调溶液pH值时，选用25-30wt%的氢氧化钠溶液。