[发明专利]一种生物碱二聚体衍生物产品及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物碱在不对称有机催化应用技术领域，具体涉及一种生物碱二聚体衍生物产品及其制备方法。

背景技术

现代合成化学、药物化学和材料科学的发展使人们越来越认识到手性的重要性，而不对称催化是获得光学纯手性物质最有效的方法之一。作为不对称催化的分支，不对称有机催化相对于酶催化和过渡金属催化，具有操作简便、反应对空气与水不敏感以及产物无重金属残留等优点，是不对称催化领域研究的新方向。

生物碱是一类便宜易得的天然产物，与生俱来的酸、碱官能团并存形式注定它们在不对称有机催化中占据着非常重要的地位。生物碱结构的可饰性很强，以图 1所示奎宁（quinine）为例：常见的可修饰位点包括：A位的桥头叔氮，除了直接作为Lewis碱或Br?nsted碱，一般可修饰为季铵阳离子用于相转移催化反应；B位的碳-6’位甲氧基，可通过醚键断裂裸露出羟基或转变为硫脲衍生物而成为氢键给体；C位的末端双键，可被转化成乙基或伯醇；D位的碳-9位羟基，可转变为醚或者酯（S. E. Denmark, G. L. Beutner, Lewis base catalysis in organic synthesis, Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 1560–1638），或转变成氨基而成为伯胺催化剂（G. Bencivenni, P. Galzerano, A. Mazzanti, G. Bartoli, P. Melchiorre, “Direct asymmetric vinylogous Michael addition of cyclic enones to nitroalkenes via dienamine catalysis”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010, 107, 20642–20647），或由氨基再衍生为硫脲、脲及磺酰胺等作为Br?nsted酸的氢键给体（L. Zhou, C.-K. Tan, X. Jiang, F. Chen, Y.-Y. Yeung, “Asymmetric bromolactonization using amino-thiocarbamate catalyst”, J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 15474–15476）。

目前现有的生物碱二聚体衍生物如：氢化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚（(DHQD)₂AQN）、氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚（(DHQ)₂AQN）和氢化奎尼丁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二基二醚（(DHQD)₂PYR）等均是将碳-9位羟基修饰成醚键并作为联接位点的生物碱二聚体衍生物，他们在不对称有机催化中多作为Lewis碱催化反应。

经过研究对比，发明人认为现有的生物碱二聚体衍生物作为催化剂在不对称有机催化中主要存在两处不足：1）由于碳-9位羟基作为联接位点，他们的结构中缺少了Br?nsted酸官能团，而Br?nsted酸官能团对于降低反应活化能、提高Br?nsted碱的手性控制力是有所帮助的；2）目前所有已知生物碱二聚体衍生物的联接方式多为醚键联接，联接形式单一且联接骨架（linker）类型少，导致催化剂种类少。

发明内容

本发明目的在于提供一种在碳-9位引入Br?nsted酸官能团并在碳-9位以非醚键联接的生物碱二聚体衍生物产品及其制备方法。

本发明通过以下技术方案来实现本发明目的。

一种生物碱二聚体衍生物，其特征在于，由在碳-9位引入Br?nsted酸官能团的生物碱单体，并在碳-9位以非醚键联接形成；

所述在碳-9位以非醚键联接为碳-9位以酰胺键、磺酰胺键、脲键或硫脲键联接；

所述生物碱单体指奎宁、奎尼丁、辛可宁、辛可尼丁、氢化奎宁、氢化奎尼丁、奎宁手掌化衍生物、奎尼丁手掌化衍生物、辛可宁手掌化衍生物或辛可尼丁手掌化衍生物。

 所述生物碱二聚体衍生物，在碳-9位以酰胺键连接的生物碱二聚体衍生物具有以下结构式：

或

或或

或或

或；

其中：ALK=生物碱（Alkaloid）；，n=0、1或2；R=烷基（Alkyl）或芳基（Aryl）。

所述生物碱二聚体衍生物，在碳-9位以磺酰胺键连接的生物碱二聚体衍生物具有以下结构式：