[发明专利]一种鲁拉西酮的除杂方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的除杂方法。具体涉及一种鲁拉西酮(3aR,4S,7R,7aS)-2-[[(1R,2R)-2-[[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环已基]六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮制备过程中杂质的去除方法。

发明背景

盐酸鲁拉西酮(lurasidone HCI)属于非典型抗精神病药物类，是由日本住友制药公司（Dainipon Sumitomo Pharma Co．，Ltd．）开发的一种具有双重作用的抗精神病药，属于非典型抗精神病药物类，其对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均有高亲和力，对精神病人的阳性和阴性症状均有显著疗效。2010年10月28日美国FDA批准上市，用于精神分裂症患者的治疗，其商品名为Latuda，推荐剂量每日1次片剂，用于精神分裂症患者的一线治疗。其结构式如下式Ⅸ：

盐酸鲁拉西酮商品名Latuda，属化药注册分类3.1类，目前国内只有进口申请，尚无厂家申报。美国专利US5532372,2013年到期，但未见到在国内的专利申请。美国专利US5532372中未报道具体的合成条件，也没报道鲁拉西酮碱基的除杂和精制的方法。在鲁拉西酮碱基的制备中，我们发现了有以下几种杂质，

这些杂质如果不在这个步骤去除，在盐酸鲁拉西酮中试很难去除的。通过对pH的控制，将这些杂质基本去除，鲁拉西酮含量最高达到99.9%。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是在盐酸鲁拉西酮的合成过程中，提供一种反应条件简单、原料便宜易得、成本低的除杂合精制方法。

本发明提供了一种盐酸鲁拉西酮中间体式Ⅰ的除杂和精制方法，其化学反应式如下：

该方法包括下列步骤：式Ⅱ和式Ⅲ(降冰片二甲酰亚胺)、碳酸钾和甲苯机械搅拌，升温至回流，保持回流3.0-9.0小时后，降温至40-100℃，再加入一定量的水，搅拌30mins后，静置分层，收集上层有机相，有机层用5%左右的稀盐酸调节pH值在2.0-7.0左右，并保持温度在30-70℃之间。搅拌30分钟后，静置分层，收集上层有机相并加入2.5%的氯化钠溶液洗涤，搅拌30分钟后静置分层收集上层有机相，减压浓缩至干后，加入3-15倍量的异丙醇，升温至回流，全部溶解后，搅拌30分钟后，缓慢降温至3-8℃降温完毕后，再保温搅拌1.0小时过滤,滤饼用冷冻的异丙醇洗涤，收集滤饼在85-90℃下减压干燥，得到中间体Ⅰ。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明作进一步的阐述。实施例：(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环已基]六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮（式Ⅰ）的制备：

150克中间体Ⅱ、42克式Ⅲ（苏州敬业医药化工有限公司提供)）、57克碳酸钾和甲苯500克机械搅拌，升温至回流，保持回流9.0小时后，降温至40℃，加入200克水，搅拌30mins后，静置分层，收集上层有机相，有机层用5%左右的稀盐酸调节pH值在4.5-5.0左右，并保持温度在30℃搅拌30分钟后，静置分层，收集上层有机相并加入100克2.5%的氯化钠溶液洗涤，搅拌30分钟后静置分层收集上层有机相，减压浓缩至干后，加入10倍量的异丙醇，升温至回流，全部溶解后，搅拌30分钟后，缓慢降温至3-8℃降温完毕后，再保温搅拌1.0小时过滤,滤饼用冷冻的异丙醇洗涤，收集滤饼在85-90℃下真空干燥，得到中间体Ⅰ，含量99.8%（含量委托江苏省常州药品检验所检测）。IR：3066（=C-H),2936(-C-H),2258(-N-C=H),1761（-C=O）,1589(-C=C-),

1563(-C-N-),1430(-C-H),778(=C-H)cm-1；MS(m/z)：493.68(M⁺)；H-NMR谱图：(500MHz,CDCl₃)δ:97（1H，m）、1.00（1H，m）、1.13（1H，m）、1.16（1H，m）、1.18（1H，m）、1.23（1H，m）、1.32（2H，m）、1.51（1H，m）、1.55（1H，m）、1.56（2H，m）、1.60（2H，m）1.76（1H，m）、2.14（1H，m）、2.50（2H，m）、2.69（2H，m）、3.46（1H，m），3.27（1H，m）、3.61（1H，m），3.33（1H，m）、3.53（1H，m），3.34（1H，m）和3.57（1H，m）、3.61（1H，m）、3.64（1H，m）、3.75（1H，m）、4.05（2H，m）、7.48（1H，t）、7.59（1H，t）、8.10（1H，d）；元素分析(C₂₈H₃₇ClN₄O₂S)理论值（实测值，%）：C68.2（68.1）,H7.3（7.4）,N11.4(11.4)；均与对照品一致。