[发明专利]痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种痛风治疗药Lesinurad的制备方法及其关键中间体。 

背景技术

痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。全球痛风患者高达2000多万。Lesinurad(RDEA594)是一种促尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子URAT1。既往在痛风患者中进行的探索性研究显示，别嘌呤醇(ALLO)，联合lesinurad治疗可比单用ALLO更有效降低血清尿酸(SUA)。通过对超过500例健康人和痛风患者的研究发现，Lesinurad以剂量依赖性降低血尿酸，且Febuxostat耐受性良好。也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，被批准用于痛风的高尿酸治疗。Lesinurad与Febuxostat联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。 

最初该化合物是由2006年Valeant合成的化合物5(RDEA806)发展而来并以专利的形式进行了报道(Patent：WO2006026356A2)，其合成路线如下。 

不久之后Ardea Bio发现了对治疗痛风有更好效果的Lesinufad。现在Lesinurad的专利权利属于Astrazeneca。 

目前为止，关于Lesinurad的合成报道还比较少。诸如专利WO2009070740A2、US2010056464A1、WO2011085009A2及其相关专利报道了Lesinurad(化合物8)的合成，其采用路线与RDEA806类似： 

中国专利CN102040546A从4-环丙基-1-萘醛出发，经过三步，合成出了中间体异硫腈酸酯，避免了硫光气的使用。 

综合分析已有的Lesinurad制备方法可知，Lesinurad结构上的溴都是通过氨基转化而来（从化合物6到7）。该步骤操作复杂且原料价格昂贵，不利于降低成本。此外，已有的Lesinurad制备方法大多使用硫光气，操作不便，安全性不好，而虽然中国专利CN102040546A采取了避免使用硫光气的方法，但是该方法大大延长了Lesinurad的合成路线，使工艺更加复杂，成本更高。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的Lesinurad中间体，为Lesinurad的制备提供一条更经济、更高效、更安全、更环保、适于大规模工业化生产的合成工艺。 

本发明同时还提供利用所提供的新的Lesinurad中间体来制备已知Lesinurad中间体以及Lesinurad的方法。 

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下： 

一种Lesinurad中间体，该Lesinurad中间体为通式I表示的化合物， 

式I中： 

R代表H或COCH₃；或者R代表CH₂R¹，其中R¹代表酯基；CN；CH₂OH；未被取代或被选自C₁～C₆烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基； 

R²代表环丙烷基；卤素；OTf。 

根据一个具体方面，式I中，R代表H，R²代表环丙烷基，结构式如式13所示： 

本发明采取还提供一种Lesinurad中间体，该Lesinurad中间体为通式II表示的化合物， 

式II中，R²代表环丙烷基；卤素；OTf。 

根据一个具体方面：式II中，R²代表环丙烷基，Lesinurad中间体的结构式如式12所示： 

本发明采取的又一技术方案是：一种式ＩＩＩ表示的Lesinurad中间体的制备方法， 

其包括使式I化合物 

发生溴取代反应生成式III化合物的步骤，式I和III中的R相同，R²相同，其中：