[发明专利]阿哌沙班的多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种具有抗血栓活性的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的多晶型及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班（Apixaban），其化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，具有式I所示的化学结构，是辉瑞与百时美施贵宝联合开发的新一代口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂。在众多凝血因子Xa的抑制剂中，阿哌沙班表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班（Razaxaban），主要适用于治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞在内的静脉血栓。2011年5月，阿哌沙班被批准在欧盟上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件；2012年12月美国FDA批准该药物用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。

目前报道的文献中，WO2003026652及其中国同族CN1578660A公开了阿哌沙班的化合物、其制备方法及其在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。专利文献US2009076069公开了阿哌沙班的多个氘代化合物；WO03049681、CN101967145A、CN102675314A相继公开了制备阿哌沙班的方法；WO2006078331则公开了由阿哌沙班溶剂合物晶型制备无水合物晶型的方法。但是目前对阿哌沙班晶型的报道还比较少，仅WO2012168364公开了阿哌沙班的晶型α，WO2007001385公开了阿哌沙班的无水物（N-1）晶型，并同时公开了其二水合物（H2-2）晶型；US2007203178则公开了阿哌沙班的N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物的结晶形式DMF-5和甲酰胺溶剂合物晶型FA-2因此，仍需要开发更多的晶型，为阿哌沙班的药物应用提供更广阔的晶型选择空间。

发明内容

发明人经过大量的试验研究，令人惊奇的发现了阿哌沙班的新晶型，本发明基于此发现而完成。本发明所述的阿哌沙班包括晶体形式的阿哌沙班和无定形形式的阿哌沙班。

本发明的第一方面提供晶体形式的阿哌沙班，所述晶体形式的阿哌沙班为阿哌沙班晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V中的一种或多种；其中，

所述阿哌沙班的晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.9±0.2°，13.9±0.2°，17.0±0.2°，18.5±0.2°，22.1±0.2°处有特征峰。

优选地，所述的阿哌沙班晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.5±0.2°，12.3±0.2°，12.9±0.2°，13.9±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.3±0.2°处具有特征峰。

更优选地，所述的阿哌沙班晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.5±0.2°，10.0±0.2°，10.5±0.2°，11.2±0.2°，12.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.0±0.2°，22.3±0.2°，24.8±0.2°，27.0±0.2°，29.9±0.2°，32.7±0.2°处具有特征峰。

在本发明的一个实施例中，所述阿哌沙班晶型I具有如图1所述的Ｘ-射线粉末衍射图谱。

所述阿哌沙班晶型I的差示扫描量热分析（DSC）检测结果显示在230.27-252.87℃范围内吸热峰，更具体地，所述阿哌沙班晶型I的差示扫描量热分析（DSC）检测在239.88±2℃处有吸热峰；在一个实施例中，所述阿哌沙班晶型I具有如图2所示的差示扫描量热分析图谱。

所述阿哌沙班晶型II，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，7.4±0.2°，15.9±0.2°，18.0±0.2°，23.6±0.2°处有特征峰。