[发明专利]大黄酸氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和应用

权利要求书

1.大黄酸氨基膦酸酯衍生物，其结构通式如下式(I)所示：

其中，R为对溴苯、邻溴苯、间溴苯、对氟苯、邻氟苯、对氯苯、间氯苯、邻氯苯、间甲氧基苯、邻甲氧基苯、苯、萘、对甲氧基苯、间甲基苯、对甲基苯、间氟苯或蒽。

2.权利要求1所述大黄酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：根据通式(I)，以大黄酸和α-氨基膦酸酯为原料，溶于极性溶剂中，在催化剂1-羟基苯并三唑和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在的条件下反应至完全；向反应液中加入三氯甲烷，水洗，收集有机层，上硅胶柱层析，用由体积比为1：4～100的乙酸乙酯和石油醚组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，即得到相应的大黄酸氨基膦酸酯衍生物。

3.根据权利要求2所述大黄酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述的α-氨基膦酸酯为：

α-O，O'二乙基氨基（4-溴苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（2-溴苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（3-溴苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（4-氟苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（2-氟苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（4-氯苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（3-氯苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（2-氯苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（3-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（2-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（萘基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（4-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（3-甲基苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（4-甲苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（3-氟苯基）甲基膦酸二乙酯；或

α-O，O'二乙基氨基（蒽基）甲基膦酸二乙酯。

4.根据权利要求2所述大黄酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或任意两种以上的组合。

5.根据权利要求2～4中任一项所述大黄酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述催化剂1-羟基苯并三唑的加入量为大黄酸物质的量的0.05～0.5倍。

6.根据权利要求2～4中任一项所述大黄酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的加入量为大黄酸物质的量的1～2倍。

7.根据权利要求2～4中任一项所述大黄酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为低于80℃。

8.根据权利要求2～4中任一项所述大黄酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述用于洗脱的混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：4～6。

9.权利要求1所述的大黄酸氨基膦酸酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.以权利要求1所述的大黄酸氨基膦酸酯衍生物为有效成分制备的抗肿瘤药物。