[发明专利]罗氟司特干粉吸入剂

说明书

技术领域

本发明涉及药品技术领域，尤其涉及磷酸二酯酶抑制剂药物，特别是一种含有Roflumilast的吸入剂及其制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulminary Disease,COPD)是一种常见的、具有气流阻塞特性的慢性支气管炎或肺气肿引起的呼吸道疾病。世界卫生组织(WHO)预测，至2030年COPD将成为第三大致死性疾病。目前中国COPD的总体患病率为8.2％，在中国患者人数已经超过4000万，预计2003～2033年期间，中国将会有6500万人死于COPD，已造成严重的社会经济负担。

目前药物治疗方面有糖皮质激素气雾剂、β-受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱类药物，但药物治疗多用于预防和控制症状，减少急性加重的频率和严重程度，提高运动耐力和生活质量。因此开发能有效控制气道炎症的磷酸二酯酶-4抑制剂成为哮喘及COPD药物的主要研究方向。

Rroflumilast是1993年由德国安达(Altana)公司开发，是一个具有高选择性的PDE-4抑制剂，并通过临床试验证实可用于COPD的治疗。欧盟于2010年7月6日批准该药上市，商品名为Daxas，2011年2月美国食品药品监督管理局(FDA)批准该药在美国上市。目前的剂型是Roflumilast片剂，规格为500μg／片，使用方法为口服，每天500μg，一天一次。

然而，在一些哮喘及慢性阻塞性肺炎发作的情况下，需要立即给药并且发挥作用，这就要求一种药物形式来代替口服给药的形式，从而研制成功Roflumilast的一种吸入剂型。

经口腔或鼻腔给药的吸入剂有很多特点：药物经吸入可快速沉降在肺部，能避免或减少对其他部位的毒副作用；肺部吸收表面积大，膜通透性高，血流丰富，药物吸收迅速；肺部酶活性较低，且无肝脏首过效应，提高了生物利用度。目前已经有很多成功的范例，如噻托溴铵等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有Roflumilast的吸入剂，所述的这种含有Roflumilast的吸入剂是一种吸收迅速、方便、安全有效的给药制剂。

本发明还提供了这种吸入剂的制备方法。

本发明中，在干粉吸入剂的实现过程中，需要将药物与抗静电剂及其它药用可接受辅料混合。

进一步的，活性成分Roflumilast占药剂总重量的0.01％～1％，抗静电剂占药剂总重量的0％～2％。

进一步的，抗静电剂为生理可接受的抗静电剂。

进一步的，这些辅料包括左旋糖苷、山梨醇、甲壳素、羟甲基淀粉钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、微晶纤维素、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、果糖、棉籽糖、麦芽糖醇、甘露醇、羟丙基-β-环糊精、α-环糊精、γ-环糊精、苏氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甘氨酸、木糖醇、丙氨酸、门冬氨酸、聚乙烯吡咯烷酮其中的一种或几种。如果有必要，还需添加适量的表面活性成分，如二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱等。如果有必要，还需添加适量的表面活性成分，如泊洛沙姆、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱，还可以加入适当的高分子物质，如预胶化淀粉、阿拉伯明胶、淀粉、聚乙二醇、聚乳酸、聚乳酸一羟基乙酸中的一种或几种。

进一步的，由于经肺部给药，该药用组合物必须经过微分化处理，就本发明而言Roflumilast及其辅料的微粉粒径优选0.5～100μm，优选1-10μm，更优选4-6μm。

进一步的，经微粉化处理后，可以采取胶囊型、泡囊型或直接装填于干粉吸入器内。

具体的，Roflumilast的分子式为：(C₁₇H₁₄C₁₂F₂N₂O₃)。

具体的，每个制剂单位的活性成分Roflumilast的重量为20-640mcg，优选40-320mcg。

具体的，由于PDE4抑制剂类活性成分在水中溶解度较低，2l℃时，Roflumilast在水中的溶解度是0.53mg／L(专利WO95／01338)，因而当需要高浓度的Roflumilast时最好使用加溶剂。在涉及的加溶剂范围内，可以使用聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO-60)、聚氧乙烯单油酸脱水山梨醇酯(吐温80)、氯化苄乙氧铵(Triton-X-100)、Lauromocrogol、十二烷基硫酸钠、醇。

本吸入剂的制备可以通过以下途径得到实现：