[发明专利]瑞舒伐他汀钙片的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙片的药物组合物及其制备方法

背景技术

高脂血症在中老年人群中是高发病，随着人们生活水平的提高、生活习惯的改变，高脂血症的发病率逐年增加，并且病人的年龄趋于年轻化。我国有高脂血症患者8000万，并且每天以万人的数量增加，高脂血症就如定时炸弹，随时威胁着人们的健康。高脂血症最直接的损害是引起全身的动脉粥状硬化，进而导致相关的疾病，如心脏和脑部的动脉硬化可导致冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血管意外等疾病。

瑞舒伐他汀钙是降血脂药物，经临床试验证明，对亚洲轻中度高脂血症患者而言，无论患者是否为初次用药，瑞舒伐他汀钙均表现出强的降血脂效果和极高的安全性。

瑞舒伐他汀钙由英国阿斯利康制药有限公司开发，2002年11月首先在荷兰上市，2003年8月获得美国FDA批准，2006年我国食品药品监督管理局批准进口。

瑞舒伐他汀钙化学名为双-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R，5S）-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐。

理化性质：在水中极微溶解，在甲醇或乙醇中几乎不溶。

瑞舒伐他汀钙在碱性条件下稳定，在高温及光照、酸、氧化条件下不稳定，产生一定量的杂质。文献资报道瑞舒伐他汀钙在高温或较高湿度环境中很容易降解，形成的主要产物为（3R，5S）内酯降解产物和氧化降解产物，从而造成采用常规制备工艺得到的组合物其稳定性试验结果不理想，这种不稳定是由其结构本身所决定的，瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，其中碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团。也能够发生分子内环合，生成内酯。

中国专利ＣＮ93100650中公开了含有他汀化合物的稳定性药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质来达到稳定的目的。

中国专利ＣＮ200780034516公开了在舒伐他汀钙的组合物中加入碱性的氢氧化镁、和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝、可以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定问题。

中国专利ＣＮ93100650中公开了含有他汀化合物的稳定性药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质来达到稳定的目的。

中国专利ＣＮ00122484中公开了舒伐他汀或其可药用的盐的组合物，该组合物是通过加入作为稳定剂的阳离子的三碱价磷酸盐来达到稳定的目的。

上述专利均通过加入碱性物质，使得舒伐他汀钙在碱性条件下稳定，减少了杂质的产生。但是，上述专利均没有解决舒伐他汀钙药物释放的问题，舒伐他汀钙是降血脂药物，需要长期服用，平稳的药物释放有助于减少药物副作用。

于是，中国专利ＣＮ201010237681公开了一种舒伐他汀钙的缓释制剂及其制备方法，将舒伐他汀钙、缓释骨架材料及其他药用辅料按比例配料，按普通片剂、颗粒、胶囊制备方法制备。按此方法制备的缓释制剂，避免了药物剂量过大引起的横纹肌溶血症、蛋白尿、肾病等不良反应。同时使药物服用后，能够维持治疗疾病应有的血药浓度及时间，有效避免了血药浓度的峰谷现象。

但是ＣＮ201010237681使用的是缓释骨架材料，按普通片剂制备方法制备，片剂表面的活性药物成分容易受潮，氧化，加之未使用碱性辅料，片剂活性药物成分舒伐他汀钙处于不稳定状态，放置后很易产生杂质。

因此，制备一种稳定的，缓释的舒伐他汀钙片，是我们应该解决的课题。

发明内容

本发明的目的就是制备一种稳定的，缓释的舒伐他汀钙片。

我们发现：一种瑞舒伐他汀钙片的药物组合物，包括活性药物片芯、包裹在活性药物片芯外缓释层组成：可以得到一种稳定的，缓释的舒伐他汀钙片。

这是因为：活性药物片芯中加入了碱性物质磷酸氢钙，保证了片芯中活性药物瑞舒伐他汀钙处于碱性环境中，比较稳定，同时，片芯外包了一层缓释层，不仅使得活性药物片缓慢释放，而且片芯与水分，氧气隔绝，更避免了杂质的产生。

我们发现：活性药物片芯由瑞舒伐他汀钙、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、交联聚维酮、一水乳糖、磷酸氢钙组成较好，其组成的重量百分比含量为：