[发明专利]纽兰格林持续给药能改善心脏功能

说明书

本申请是2006年12月29日申请的序列号为200680053626.2的中国申请的分案。

与相关申请的交叉引用

本申请要求了2005年12月30日申请的序列号为11／755,124的美国临时申请以及2006年1月13日申请的序列号为60／758,626的美国临时申请的优先权。

发明领域

本发明涉及持续施用纽兰格林给哺乳动物以预防、治疗或延迟各种心脏疾病或紊乱的组合物和方法。

发明背景

心脏(心室)肥大是对增大的心脏工作压力或需求的一种重要的适应性生理反应。肥大刺激因素作用后发生的早期细胞变化之一是线粒体合成以及伴随单个细胞大小成比例增加的肌原纤维扩增(室壁增厚)，但细胞数量没有(或极少)增加。

当心室受到压力时，最初的反应是肌小节长度的增加。随后是总体肌肉量的增加。当负荷过于严重时，心肌收缩力将减弱。在最轻微的状态，这种减弱体现为无负荷心肌收缩速度的减小或等长收缩时力量发展速率的减小。当心肌收缩力进一步减弱时，出现无负荷心肌缩短速度的更广泛性下降，并伴随等长收缩肌肉力量发展及收缩长度下降。此时，循环补偿仍可由心脏扩大以及心肌质量的增加提供，它倾向于维持心室壁应力在正常水平。当收缩力继续下降时，会出现明显的充血性心衰，表现为心输出量或工作力的下降，和／或心室舒张末期容积和舒张压的上升。

从肥大到心衰的过渡以几个细胞组织的变化为特征。例如，正常的肥大的细胞有较大的尺寸，伴有增强的且有序的收缩单位以及较强的细胞-细胞粘连。反之，病理状态的肥大的细胞，其尺寸亦较大并有蛋白聚集，表现出收缩蛋白的无序化(肌小节结构紊乱)以及较差的细胞-细胞粘附(肌纤维紊乱)。因此，在病理状态的肥大中，细胞尺寸的增加以及收缩蛋白的聚集与肌小节结构的无序组装和牢固的细胞-细胞相互作用的缺失相关联。

大约有5百万美国人患有心衰，并且每年新增病人在55万以上。当前治疗心衰的药物主要集中于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，这些血管舒张剂引起血管扩张、降低血压并减少心脏的工作量。虽然死亡率的百分数下降是显著的，但使用ACE抑制剂后实际的死亡率下降平均仅为3％-4％，并且还有几种潜在的副作用。

ACE抑制剂也与其他药物联用，比如洋地黄，能增加心脏收缩的力量；和／或某种利尿剂，通过引起肾脏排除血液中更多的钠和水从而有助于减轻心脏的工作量。然而，至少有一项研究证明在II-III级心衰病人使用洋地黄与安慰剂相比，其生存率没有什么差异。此外，利尿剂能改善心衰的某些症状，但不适宜用来单独治疗。

预防或治疗心衰的其他选择亦有相应的局限。比如，心脏移植显然比药物治疗更昂贵及更具侵入性，并且还进一步受有无供体心脏的限制。使用机械装置，比如双心室心脏起搏器，同样是侵入性的并且较昂贵。因此，由于当前治疗手段的不足，需要有新的治疗措施。

一种很有前途的新的治疗手段包括给心衰患者或有心衰风险的患者施用纽兰格林(此后称为“NRG”)。NRGs由一个结构上相关的生长和分化因子家族组成，包括NRG1、NRG2、NRG3、和NRG4及异构体。例如，已鉴定的NRG1的异构体超过15个，可以根据它们基本的表皮生长因子(EGF)类似区的差异分成α和β两大类。

NRG与EGF受体家族的成员结合，该受体家族包括EGFR、ErbB2、ErbB3和ErbB4，其中每一个受体在多种细胞功能中都发挥重要的作用，包括细胞生长、分化和存活。它们都是蛋白酪氨酸激酶受体，由一个细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞质酪氨酸激酶结构域组成。NRG结合至ErbB3或ErbB4的细胞外结构域后，能够诱导构象改变从而引起ErbB3或ErB4与ErbB2形成异二聚体，或者ErbB4自身形成同源二聚体，这样就会导致受体细胞内C-末端结构域的磷酸化。然后磷酸化的细胞内结构域与细胞内其他的信号蛋白结合，活化相应的下游AKT或ERK信号传导途径，并诱导一系列的细胞反应，比如刺激或抑制细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞迁移或细胞粘附。在这些受体中，主要是ErbB2和ErbB4在心脏表达。