[发明专利]雷醇内酯衍生物及其应用

说明书

本发明公开了雷醇内酯衍生物及其应用。具体而言，如通式(Ι)所示的化合物及其光学异构体和药学上可接受的盐；这类新的雷醇内酯衍生物的制备方法；含有这类雷醇内酯衍生物的药物组合物；以及这类雷醇内酯衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用。

技术领域

本发明涉及活性天然产物的化学结构改造以及抗肿瘤生物活性研究。具体涉及雷公藤中的活性二萜内酯类成分雷醇内酯(Triptolidenol)衍生物的合成及抗肿瘤生物活性的研究。

技术背景

雷公藤(lei gong teng)Tripterygium wilfordii HooK.F.，是卫矛科(Celastraceae)雷公藤属植物，别名黄藤根、黄药、水莽草、断肠草、南蛇根、旱禾花、黄藤木、红药等，生于背阴多湿稍肥的山坡、山谷、溪边灌木林和次生杂木林中，分布于浙江、安徽、江西、湖南、广东、福建、台湾等地。雷公藤夏、秋季节采集，以根、叶、花及果入药，性凉，味苦、辛，有大毒，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效。主要用于治疗类风湿性关节炎、麻风反应、肺结核等，也用于杀蛆虫、孑孓，灭钉螺，毒鼠。药理研究表明雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗排异、抗肿瘤、抗雄性生育、抗HIV病毒、神经组织保护等作用。化学成分主要有倍半萜多醇酯、倍半萜生物碱、二萜内酯、三萜以及木脂素、环肽等。

目前，以雷公藤根提取物为主要有效成分的雷公藤多苷、雷公藤总萜等药物均已应用于临床，治疗类风湿性关节炎、肾炎、皮肤病，子宫肌瘤、白血病等。研究表明，松香烷型二萜内酯类成分是雷公藤提取物的主要有效成分之一。但是，还未有该类单体成分作为药物应用于临床。

雷醇内酯(Triptolidenol)，又名15-羟基雷公藤甲素，是具有3个三元氧环片断，1个α,β-不饱和五元内酯环的松香烷型二萜，在雷公藤叶中的含量约为万分之一。本发明研究发现雷醇内酯具有较强的肿瘤细胞缺氧诱导因子-1抑制活性，肿瘤细胞毒活性（表1）。文献报道雷醇内酯具有显著的抗炎、免疫抑制以及雄性抗生育活性（表2）。但是，雷醇内酯的毒性也较大，小鼠急性毒性实验显示半数致死量LD₅₀值为3.26mg/kg，严重制约了其在临床上的使用。

表1雷醇内酯的抗肿瘤活性

表2雷醇内酯的抗炎、免疫抑制及抗生育活性

AIA：抗炎活性；ISA：免疫抑制活性；TI：治疗指数；CSF：安全系数；LSD：最低有效剂量；AFA：抗生育活性

本发明通过对雷醇内酯以及雷公藤中活性二萜的构效关系的深入研究，通过一系列的氧化、还原，脱水，酯化等反应对雷醇内酯进行了多个位点的结构改造，得到了一批新型的雷醇内酯衍生物，并通过动物模型、细胞模型以及靶点模型对所得到的衍生物进行了抗肿瘤活性研究，从而完成了本发明。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是，提供一种新的雷醇内酯衍生物。

本发明要解决的第二个技术问题是，提供这类新的雷醇内酯衍生物的制备方法。

本发明要解决的第三个技术问题是，提供含有这类新的雷醇内酯衍生物的药物组合物。

本发明要解决的第四个技术问题是，提供这类新的雷醇内酯衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用。

发明概述

本发明所提供的雷醇内酯衍生物是通式(Ι)所示的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体: