[发明专利]一种雷米普利的制备方法在审
| 申请号： | 201310461855.X | 申请日： | 2013-09-29 |
| 公开（公告）号： | CN104513292A | 公开（公告）日： | 2015-04-15 |
| 发明（设计）人： | 赵志全;提文利;张健 | 申请（专利权）人： | 山东新时代药业有限公司 |
| 主分类号： | C07K5/065 | 分类号： | C07K5/065 |
| 代理公司： | 无 | 代理人： | 无 |
| 地址： | 273400 *** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 雷米普利 制备 方法 | ||
1.一种雷米普利的制备方法，步骤如下：
a.化合物（2）（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸保护基盐，与化合物(3）N-[1-（s）-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在有机碱、偶联试剂作用下得到化合物（4）；
R表示烷基、苄基，HA为无机酸；
b.化合物（4）催化氢化脱除保护基得到（1）化合物粗品；
c.粗品结晶精制得到目标化合物雷米普利。
2.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a中HA无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a中化合物（2）为s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a所用偶联试剂为二环己基碳二亚胺（DCC）、1-羟基苯并三唑（HOBt）中的一种或其混合物。
5.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a所用有机碱为三乙胺。
6.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a所用溶剂为惰性溶剂为二氯甲烷或氯仿。
7.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a反应温度0-30℃，最好是10℃-15℃。
8.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a反应时间为6小时。
9.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤a反应物料摩尔比为化合物（2）：化合物（3）：偶联剂：有机碱=1:1：1-1.5：1-2，最好是化合物（2）：化合物（3）：偶联剂：有机碱=1:1:1.2:1.5。
10.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应温度0-30℃，最好是10℃-15℃。
11.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应溶剂为含水1-20%乙醇。
12.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应催化剂为Pd-C催化剂，最好是10%Pd-C。
13.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤b氢化反应催化剂用量为化合物（4）质量的1%-10%。
14.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤c结晶精制所用溶剂为乙酸乙酯，其用量最好是粗品：乙酸乙酯=1Kg:10-20L。
15.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤c结晶精制析晶温度-20℃-10℃。
16.根据权利要求1所述的雷米普利的制备方法，其特征在于步骤c结晶精制，降温搅拌析晶时间2小时-10小时。
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