[发明专利]一种雷米普利的制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药合成领域，具体涉及一种作为ACE抑制剂药物雷米普利的制备方法。

背景技术

雷米普利（Ramipril）化学名称：(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，结构式如下：

雷米普利（Ramipril）作为ACE抑制剂，由德国赫斯特公司首先研制开发，用于治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭等。其药效快且强，作用时间长，毒副作用小，是时下市场畅销药物。雷米普利为一前体药物，经胃肠道吸收后在肝脏水解成有活性的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂—雷米普利拉而发挥作用。服用雷米普利可导致血浆肾素活性的升高，和血管紧张素Ⅱ及醛固酮血浆浓度的下降。因为血管紧张素Ⅱ的减少，ACE抑制剂可导致外周血管扩张和血管阻力下降，从而产生有益的血流动力学效应。

雷米普利化合物合成制备涉及两个关键中间体N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-丙氨酸和2-氮杂双环辛烷-3-羧酸反应生成酰胺化合物，其中酰胺键合成方法包括酸酐法、混合酸酐法、活性酯法、缩合法等。（图示如下）

酸酐法（US4587258、WO2005/121084、US20100324304、CN200310108227.X），混合酸酐法(US2007/0232680、WO2009/062999)、活化酯法(US2010/0324304、US20100324304)等，首先将N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-丙氨酸转化成羧酸酐化合物、酰卤代物、活性酯，再与2-氮杂双环辛烷-3-羧酸衍生物反应生成酰胺键化合物，再经脱保护、异构体分离等操作得到雷米普利。上述合成方法都涉及关键中间体N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-丙氨酸的转化，该转化操作增加了生产设备及生产步骤，不利于降低成本和节能降耗。

缩合法(US5061722、CN94107461.7、CN200880115963.9)，使用缩合试剂直接生成酰胺键，不增加设备和操作流程，适宜工业化大规模生产。常规缩合试剂有TBTU、EDC、DIC等，但是价格昂贵，限制了使用范围。缩合试剂参与反应后生成杂质在溶剂介质中残留多，不易除去，影响药品质量。

各种方法制备雷米普利过程中易产生的杂质主要有：分子内环合生成的二酮哌嗪化合物（5）、分解生成二羧酸化合物(6)、分子间反应生成的二聚物(7)，氢解杂质（8）。

同时雷米普利化合物含有5个手性中心，异构体分离困难，专利US5061722需要通过柱分离来达到纯化目的、专利US6407262采用重结晶等方式，效果不明显且增加了工业化成本。

发明内容

本发明提供一种雷米普利的制备方法，针对现有技术存在问题，本发明直接使用手性（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸衍生物与N-[1-（s）-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸作为原料，避免了异构体分离困难，层析柱分离纯化繁琐、效果差的问题，使用缩合剂DCC-HOBt直接反应得到酰胺化合物，优化工艺条件减少杂质生成，解决DCU残留问题，提高收率，形成适宜工业化大规模制备雷米普利化合物的生产方法。

通过实验发现温度是促成以上杂质生成的关键因素，生成酰胺键和氢解过程中反应温度高都有利于分子内、分子间活性基团相互键合，氢解过程反应温度高也有利于酯键断裂、苯环氢化加氢，本发明通过合理控制温度、选择适宜反应介质、给出了简便可行的处理过程，减少杂质生成，提高收率。

本发明通过以下技术方案来实现,该合成方法包括如下步骤：

a.化合物（2）（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸保护基盐，与化合物(3）N-[1-（s）-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在有机碱、偶联试剂作用下得到化合物（4）；

R表示烷基、苄基、HA为无机酸；

b.化合物（4）催化氢化脱除保护基得到（1）化合物粗品；

c.粗品结晶精制得到目标化合物雷米普利。

步骤a所述雷米普利的合成方法，式（2）化合物为（s,s,s）-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸保护基盐，R表示烷基、苄基等任一羧基保护基，优选苄基，HA优选HA无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种；