[发明专利]艾考糊精及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品制备领域，特别是涉及一种艾考糊精及其制备方法。

背景技术

艾考糊精是艾考糊精腹膜透析液中的主要活性成分，用于终末期肾病的治疗，最早由美国ATTELION公司研制，并由百特医疗公司于2002年获FDA批准。且百特（Baxter）公司的新腹膜透析液艾考糊精(Icodextrin)于2003年7月18日在日本获准上市，Extraneal目前已在36个国家里获准上市，包括最近在中国台湾和美国。但关于艾考糊精制备的描述只有简单的一句话：淀粉在酸的作用下水解制备艾考糊精。暂时没有关于艾考糊精原料药制备生产工艺方面的专利。现有关于艾考糊精腹膜透析液的文献中，分别讲述了：在腹膜透析液中使用的一种高分子多糖，在人体作用时对腹膜的影响以及这种药物的优点。同时描述了这种高分子多糖的一种制备方法，和含有该种药物的制剂。腹膜透析液中含有一种葡聚糖渗透剂，其聚合度大于12且其在腹膜透析液的质量分数>15%。也提供了一种制备该葡聚糖的方法。一种可在医学治疗如透析治疗中使用的葡聚糖聚合物基溶液的制备方法。描述了一种含有热稳定性液渗透剂的腹膜透析，该种渗透剂是艾考糊精分别通过还原、氧化或糖基化产生的。上述这些文献均没有提到艾考糊精的具体的制备方法，其中有关高分子多糖或葡聚糖制备的描述也比较笼统。

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，提供一种艾考糊精及其制备方法，弥补目前关于艾考糊精的详细制备工艺的空白，且经过本发明制备方法所得艾考糊精分子量的分布范围更窄，分子量分布更集中。

为实现上述目的，具体的技术方案如下：

一种艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：

A、将谷物淀粉和水配置为底物浓度为20-50wt%的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.1-1.5%（V/V），在温度为70-93℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，用碱溶液将反应液中和至pH7，终止水解反应，得产物1，反应时间为0.5-4h；

B、对产物1进行分子量筛选，得重均分子量在1.3-1.9万Da的产物2；

C、对产物2进行干燥固化，即得；

所述酸为盐酸，硫酸，硝酸，柠檬酸，乙酸中的一种或几种；

所述碱溶液为能与酸中和反应生成无毒无害的盐的碱溶液。

在其中一些实施例中，所述步骤A为：将谷物淀粉和水配置为底物浓度为20-45wt%的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.365-0.73%（V/V），在温度为75-90℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，用碱溶液将反应液中和至pH7，终止水解反应，得产物1，反应时间为1-4h。

在其中一些实施例中，所述步骤A为：将谷物淀粉和水配置为底物浓度为35wt%的溶液后，加入酸形成反应液，所述酸的终浓度为0.51%（V/V），在温度为85℃条件下，进行水解反应，同时对反应进程进行监控，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2min54s±2s，用碱溶液将反应液中和至pH7，终止水解反应，得产物1，反应时间为2.5h。

一般来说，水解反应速率越快，目的产物（艾考糊精）出现的持续时间越短，反应终点相对不容易控制。本发明关于酸浓度、反应温度以及反应时间的选择主要考虑反应的速率同时兼顾目的产物（艾考糊精）出现时的持续时间，使反应速率较快，且目的产物（艾考糊精）出现时的持续时间较长，反应终点较容易控制。另一主要原因是分子量的分布范围，对于本反应来说最终产物（艾考糊精）分子量的分布范围越窄越好，最好分子量分布指数能达到2.3-3.5，越窄说明最终产物（艾考糊精）的分子量分布越集中。发明人经过大量实验得出特性粘数与重均分子量的关系是最为密切的，可用于监控反应液的重均分子量以确定终止水解反应的时间。底物浓度的选择主要是考虑其对反应速率、分子量分布范围以及生产效率而定的。发明人在基于上述考量，最终确定了合适的工艺参数，并结合采用测定特性粘数来监控反应进程，所得最终产物（艾考糊精）分子量的分布范围更窄，分子量分布更集中。

在其中一些实施例中，所述步骤A中，当所述反应液用毛细管内径为0.9-1.0mm的乌氏粘度计测得流出时间在2-4min，且测得所述反应液旋光度在0.2-1.6时，终止水解反应。