[发明专利]一种放射性碘标记生物分子的制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种分子标记方法，特别涉及一种放射性碘标记生物分子的制备方法及应用。

背景技术

目前，放射性碘标记的方法主要有同位素交换法和化学合成法，后者包括直接标记(如：Iodogen法，氯胺-T法等)和间接标记。同位素交换法是利用一种元素的两种同位素在两种不同化学状态中的互相交换来制备放射性药物或标记化合物。其条件是在原料分子中具有碘原子而且碘原子处于非中心位置，此种方法简单，标记率可达95%以上，一般不需要分离纯化，但是放射性的比活度不高。直接标记法是把放射性碘直接引入到蛋白质或多肽等分子中去，反应主要发生在酪氨酸、组氨酸或者色氨酸残基上，得到的标记物的比活度较高，是一种简便有效的标记方法；但碘标记酪氨酸的结构类似于甲状腺素，而甲状腺素在体内易被脱碘酶识别并发生脱碘反应，因此直接标记得到的产物在体内不稳定。间接标记法是用预先标记的放射性中间体与蛋白或多肽分子上存在的游离功能团进行偶联，蛋白质标记的主要功能团是胺基、巯基和氧化的糖官能团，其他的官能团如苯酚、羧酸酯、咪唑等也可能被利用，然而前提是所标记化合物中含有上述基团，如果没有则很难用放射性碘进行标记。而且这些方法都不适用于小分子化合物的标记。

自Sharpless提出click chemistry（点击化学）以来，其在放射性药物的合成以及分子探针合成方面展现了广阔的应用前景并取得了令人瞩目的研究成果。¹⁸F和fac-[M(CO)₃]⁺(M=^99mTc 或¹⁸⁸Re)的应用较为广泛（Marik J.，Sutcliffe J. L. Tetrahedron Lett.，2006，47: 6681-6684；Mindt T. L.，Struthers H.，Brans T.，etc. J. Am. Chem. Soc.，2006，128: 15096-15097.），然而对于已经临床广泛应用的碘的标记几乎没有报道。最近有文献报道了小分子的5-碘-（I¹²⁵）-1,2,3-三唑的合成 (Yan R.，El-Emir E.，Rajkumar V. Angew. Chem. Int. Ed., 2011，50，6793-6795；Cheng W.，Jilin Y.，Wei Z.，J. South. Med. Univ.，2013，33，779-784.)，但将其应用于临床的放射性药物的合成有待进一步的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种放射性碘标记生物分子的制备方法及应用。

本发明所采取的技术方案是：

一种放射性碘标记生物分子的制备方法，为下述方法中的任意一种：

方法一、以叠氮基团修饰的生物分子、炔基基团修饰的小分子、放射性碘化合物作为反应原料，加入溶剂中，在催化体系作用下，进行点击化学反应，合成放射性碘标记生物分子；

方法二、以叠氮基团修饰的小分子、炔基基团修饰的生物分子、放射性碘化合物作为反应原料，加入溶剂中，在催化体系作用下，进行点击化学反应，合成放射性碘标记生物分子；

方法三、以叠氮基团修饰的生物分子、炔基基团修饰的生物分子、放射性碘化合物作为反应原料，加入溶剂中，在催化体系作用下，进行点击化学反应，合成具有双靶点的放射性碘标记生物分子。

优选的，

方法一中，叠氮基团修饰的生物分子选自N₃-叶酸、N₃-肽、N₃- DNA、N₃- RNA、N₃-蛋白质、N₃-糖、N₃-氨基酸，炔基基团修饰的小分子选自苯乙炔、炔丙基胺、丙炔酸、炔丙基甘氨酸、HC≡C–PEG；

方法二中，叠氮基团修饰的小分子选自叠氮化钠、苄基叠氮、叠氮丙氨酸、羟乙基叠氮、胺乙基叠氮、N₃-PEG，炔基基团修饰的生物分子选自HC≡C-叶酸、HC≡C-肽、HC≡C- DNA、HC≡C- RNA、HC≡C-蛋白质、HC≡C-糖、HC≡C-氨基酸；