[发明专利]一种替格瑞洛及其新的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成的技术领域，更具体的说，本发明涉及一种具有选择性的抗凝血药化合物替格瑞洛及其新的中间体的制备方法。

背景技术

替格瑞洛（曾用名，替卡格雷）是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的可逆的P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂。该药不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服后起效迅速，能有效改善急性冠脉综合征患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替格瑞洛的进口制剂已经获得SFDA批准在我国上市，中文商品名为倍林达。

由于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文名“替卡格雷”更改为“替格瑞洛”其结构式如下：

替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道，替格瑞洛的制备最早见于WO00/34283A1（CN99815926.3，见合成路线1），它是阿斯利康开发的化合物专利中提到的合成路线。该路线从主原料AMAL出发，与硝基嘧啶CLIN在N,N-二异丙基乙胺作用下发生取代反应得到AMALCIN，随后用铁粉还原得到氨基化合物AMALCINA。经亚硝酸异戊酯关环并经氨化得到中间体ATAM，在丁基锂作用下引入侧链后得到酯中间体BRTAME。BRTAME再经溴代并与环丙烷片段CPA缩合得到CPATAME。最后用二异丙基氢化铝还原并经三氟醋酸脱保护得到终产品替格瑞洛（Ticagrelor）。

该路线的缺点是反应步骤很长，主路线共9步，并使用了毒性较大的试剂，如CHBr3和三氟醋酸酐；侧链的引入由于化学选择性较低导致收率低。另外，多个中间体的分离使用了柱层析。

合成路线1

在专利文献中WO01/92263/ZL01810564.5阿斯利康对工艺做了较大改进（见合成路线2），并且保护了几个关键的中间体，如偶联中间体AMALCINAA和三唑中间体CLTAMA。该路线的改进之处在于羟乙基侧链在主路线之前引入（AMAL经3-4步反应生成该中间体AMALA），然后AMALA再与氨基嘧啶化合物CLINA反应得到偶联中间体AMALCINAA，随后关环得到CLTAMA。最后与CPA发生取代并脱除保护得到终产品替格瑞洛。

合成路线2

虽然该主路线缩短至7步（从AMAL开始），但是氨基嘧啶化合物CLINA的制备却用到了Pt/C，该试剂非常昂贵，不适合大生产。

苏州博瑞的CN201110094639专利申请提供了另一种替格瑞洛的合成工艺（见合成路线3）。该专利保护了以下的中间体PAMALA及其制备用途。该专利的优势在于避开了阿斯利康的几份专利，但缺点是将侧链引入AMAL生成关键中间体PAMALA的反应收率不高，中间体的固体形态不好，且与AMAL反应的P1保护的乙二醇侧链需要经过多步反应且需要过柱纯化，因此使得工业化生产存在一定困难。

合成路线3

此外经过检索可知还有多篇文献描述了替格瑞洛的合成，但这些路线均存在起始原料相对较贵，成本相对较高，路线长，纯化困难等缺点。因此开发一条生产成本较低的，分离纯化更容易的路线是必要的。

发明内容

为了解决现有技术中的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种具有选择性的抗凝血药化合物替格瑞洛及其新的中间体的制备方法。

本发明提供了一种从式2化合物开始制备替格瑞洛的方法，见合成路线4。其中，Z为H，-CH₂CH₂OH或-CH₂COOR1，R1选自于C1-C4烷基。

本发明路线中最大的特点是中间体2、4、5、6、9的嘧啶环上6位为羟基，因此，这些中间体的固体形态好，产品容易从溶剂中析出，反应的后处理相当方便，不需要柱层析即可有效分离，甚至有的中间体仅需要把水加入反应液产品就能析出。而其他文献中相应的氯代物中间体（羟基被氯取代）固体形态不好，如果溶剂和工艺的选择不合理，则不能形成很好的固体，因此给反应的后处理带来了较大困难。