[发明专利]一种替格瑞洛及其新的中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201310449818.7 | 申请日： | 2013-09-28 |
| 公开（公告）号： | CN103524429A | 公开（公告）日： | 2014-01-22 |
| 发明（设计）人： | 李本;陈力;文小伟 | 申请（专利权）人： | 银杏树药业(苏州)有限公司 |
| 主分类号： | C07D239/56 | 分类号： | C07D239/56;C07D487/04;C07D405/12 |
| 代理公司： | 北京科亿知识产权代理事务所(普通合伙) 11350 | 代理人： | 汤东凤 |
| 地址： | 215123 江苏省苏州市*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 替格瑞洛 及其 中间体 制备 方法 | ||
1.用来制备替格瑞洛的关键中间体2，其特征在于具有式2所示的结构：
2.权利要求1所述替格瑞洛关键中间体2的制备方法，包括：利用式1化合物
与氯代试剂发生单取代得到；其中，氯代试剂选自三氯氧磷，氯化亚砜，三氯化磷或五氯化磷。
3.用来制备替格瑞洛的关键中间体4，其特征在于具有式4所示的结构：
其中，Z为H，-CH2CH2OH或-CH2COOR1，R1选自于C1-C4烷基。
4.权利要求3所述替格瑞洛关键中间体4的制备方法，其特征在于通过式2化合物与式3化合物反应得到。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述反应在碱催化下反应，所述的碱包括但不仅限于三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸钠。
6.用来制备替格瑞洛的关键中间体5，其特征在于具有式5所示的结构：
其中，Z为H，-CH2CH2OH或-CH2COOR1，R1选自于C1-C4烷基。
7.权利要求6所述替格瑞洛关键中间体5的制备方法，其特征在于通过还原式4化合物得到。
8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于通过Pd/C、Pt/C、Raney镍催化氢化方法，Fe粉/酸、二氧化硫脲或连二亚硫酸钠还原方法制备得到。
9.用来制备替格瑞洛的关键中间体6，其特征在于具有式6所示的结构：
其中，Z为H，-CH2CH2OH或-CH2COOR1，R1选自于C1-C4烷基。
10.权利要求9所述替格瑞洛关键中间体6的制备方法，其特征在于由式5化合物通过亚硝化关环得到。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于亚硝化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯。
12.替格瑞洛关键中间体式8的制备方法，其特征在于通过式6化合物与环丙烷胺片段7反应制备得到。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于式6化合物与环丙烷胺片段7在缩合试剂作用下反应得到，其中所述缩合试剂选自HCTU，HBTU，TBTU或HATU。
14.用来制备替格瑞洛的关键中间体9，其特征在于具有式9所示的结构：
其中，R1选自于C1-C4烷基。
15.权利要求14所述替格瑞洛关键中间体9的制备方法，其特征在于由式6化合物通过脱保护得到，其中，Z为-CH2COOR1。
16.利用替格瑞洛关键中间体8制备替格瑞洛的制备方法，其特征在于：当关键中间体8中Z为-CH2CH2OH时一步脱保护得到替格瑞洛；当关键中间体8中Z为-CH2COO R1时经两步反应：先脱保护然后LiBH4还原或者先LiBH4还原随后脱保护得到替格瑞洛；当Z为-H时经三步反应：先与溴乙酸烷基酯取代，随后脱保护然后LiBH4还原或者先LiBH4还原随后脱保护得到替格瑞洛。
17.利用替格瑞洛关键中间体9制备替格瑞洛的制备方法，其特征在于通过替格瑞洛关键中间体9与环丙烷胺片段7偶联后还原得到替格瑞洛。
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