[发明专利]固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用

说明书

本申请是中国专利申请号200980115840.X，申请日2009年5月1日，发明名称为“固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用”的分案申请。

本发明的优先权

本申请要求2008年5月2日提交的美国临时专利申请号US61/049,935、2009年2月6日提交的美国临时专利申请号US61/150,655和2009年2月6日提交的美国临时专利申请号US61/150,652的优先权。通过引用将这些申请各自的全部内容引入本文。

发明背景

国际专利申请公开号WO03/037379讨论了基于高热产生的二氧化硅的颗粒物质在一些具体药物组合物中的应用。还讨论了由颗粒物质和其他物质(例如药物活性成分)组成的被吸附物质。

国际专利申请公开号WO2008/010921描述了通过抑制细胞色素P450单加氧酶改善共同给予药物的药代动力学的化合物和药物组合物。一种这样的抑制剂是式(I)的化合物。

令人遗憾的是，式(I)的化合物的固态特性使得它难以大规模操作和加工。例如，其低玻璃化温度、吸湿性和缺乏结晶性及其不能自由流动的特性使得它特别难以加工和配制(例如配制成片剂)。

目前需要式(I)的化合物的改进制剂并且需要商业化规模加工和配制式(I)的化合物的改进方法。这种改进的工艺和方法会消除与加工和配制所述化合物相关的一种或多种目前的困难。

发明概述

当将式(I)的化合物或其药学可接受的盐与一些具体固体载体颗粒(例如二氧化硅衍生物)合并时，得到的组合具有令人意外的改善的物理特性。例如，尽管事实是实施例2中的式(I)的化合物和起始胶态二氧化硅物质实际上具有吸湿性，但是得到的组合具有相当低的吸湿性。另外，得到的组合是能自由流动的粉末，具有式(I)化合物的高装载值(loading value)、可接受的物理和化学稳定性、快速药物释放特性和极佳的可压缩性(compressibility)。因此，得到的组合可以被轻易加工成固体剂型(例如片剂)，其具有良好的药物释放特性、低片剂脆碎度(friability)、良好的化学和物理稳定性和少量残留溶剂。本发明的组合物代表促进用于治疗病毒感染例如HIV的式(I)的化合物商业化研发的显著进步。

因此，本发明在一个实施方案中提供了组合物，其包含各自具有表面和/或孔的多个固体载体颗粒；和在所述固体载体颗粒孔中或其上的式(I)的化合物：

或其药学可接受的盐。

本发明在另一个实施方案中还提供了方法，其包括合并式(I)的化合物、适合的溶剂和多个固体载体颗粒，得到混合物。这种混合物用于制备包含式(I)的化合物的药物制剂。

本发明在另一个实施方案中提供了片剂，其包含：1)式(I)的化合物和2)多个固体载体颗粒。

本发明在另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含：多个固体载体颗粒；式(Ia)的化合物；富马酸替诺福韦酯；恩曲他滨；和埃替拉韦(elvitegravir)。

本发明在另一个实施方案中提供了用于制备本发明的组合物的方法和中间体混合物。

本发明还提供了抑制细胞色素P-450的方法，其包括对有这种治疗需要的哺乳动物(例如人)给予本发明药学可接受的组合物。

本发明提供了用于医学疗法的本发明组合物(例如用于抑制剂哺乳动物细胞色素p-450)和本发明组合物在制备用于抑制哺乳动物例如人细胞色素P-450的药物中的应用。

本发明在另一个实施方案中还提供了通过本文所述方法制备的组合物。

附图简述

图1示例了本发明药物制剂的制备和本发明的加工方法。

图2显示了来自实施例2的本发明有代表性组合物的吸湿度(water uptake)数据。

图3显示了来自实施例3的本发明有代表性组合物的可压缩性数据。

图4示例了本发明药物制剂的制备和本发明的加工方法。

图5示例了本发明药物制剂的制备和本发明的加工方法。

图6示例了本发明另一种药物制剂的制备和本发明的另一种加工方法。

发明详述