[发明专利]维生素D3代谢产物的中间体的合成方法有效

专利信息
申请号: 201310442741.0 申请日: 2013-09-25
公开(公告)号: CN103539812A 公开(公告)日: 2014-01-29
发明(设计)人: 吴世林;梁庭枝;檀凯;邸维龙 申请(专利权)人: 广州智特奇生物科技股份有限公司
主分类号: C07F7/18 分类号: C07F7/18
代理公司: 深圳汇智容达专利商标事务所(普通合伙) 44238 代理人: 熊贤卿
地址: 510890 广东省广*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 维生素 sub 代谢 产物 中间体 合成 方法
【说明书】:

技术领域

发明属于化合物的合成领域,更具体地,本发明涉及一种维生素D3代谢产物的中间体的合成方法。

背景技术

骨化二醇(Calcifediol)、骨化三醇(Calcitriol)分别是维生素D3在肝脏和肾脏的代谢产物,具有良好的生物活性,骨化二醇用来治疗各种慢性骨紊乱,以及与慢性肾衰竭有关的代谢性骨疾病,低钙血病;骨化三醇用来治疗低血钙症、甲状旁腺功能减退症(成人)、骨软化症、佝偻病(婴幼儿)、慢性肾脏病、肾性骨病、骨质疏松症等。骨化二醇、骨化三醇的结构式分别如下所示:

合成骨化二醇和骨化三醇的关键中间体的结构式如式Ⅰ所示。

文献Salmond,W.G.;Barta,M.A.;Havens,J.L.J.Org.Chem.1978,43,790-792首先报道了化合物1的合成,反应如下:

将合成得到的化合物1再转化成化合物2,再与化合物3反应来制备式Ⅰ所示化合物。

采用上述方法合成目标化合物,具有以下缺点:第一步合成得到的化合物纯度低,直接用于下步反应效果很差,不得不进行纯化度低,从而造成步骤多收率低,不经济。

文献Tetrahedron Letters41(2000)7337-7340报道了另外的一条合成式Ⅰ所示化合物的路线如下式:

采用该法合成出的化合物1为Wittig试剂,在接下来与化合物3反应制备目标产物时会产生毒性较大的副产物三苯基氧膦,该产物与目标化合物很难分离,提纯的话对产物损失很大。

发明内容

基于此,为了克服上述现有技术的缺陷,本发明提供了一种新的合成维生素D3代谢产物的中间体的方法。

为了实现上述发明目的,本发明采取了以下技术方案:

维生素D3代谢产物的中间体的合成方法,包括以下步骤:

1)、0~5℃条件下,在亚磷酸二乙酯钠盐(化合物6)中缓慢滴加4-卤基-2-甲基-2-丁醇(化合物4),滴加1-2小时,将反应液保温6-10小时,减压蒸馏,用二氯甲烷和水进行洗涤,干燥,过滤,蒸干二氯甲烷,得到结构式为的化合物5;所述亚磷酸二乙酯钠盐与4-卤基-2-甲基-2-丁醇的摩尔比为1.0~1.2:1;

2)、将化合物3和化合物5按摩尔比1:1~2.5混合,加入10-15倍量化合物3的有机溶剂,降温到-10~15℃;然后加入碱,化合物5与碱的摩尔比为1:1~1.25,维持-10~15℃反应至化合物3消失;再加入适量水终止反应,分层,水洗有机相,干燥,过滤,减压蒸去甲苯得到目标化合物,即维生素D3代谢产物的中间体;所述化合物3的结构式为所述目标化合物的结构式为

在其中一个实施例中,步骤1)中所述亚磷酸二乙酯钠盐的制备方法如下:将亚磷酸二乙酯倒入反应器,氮气保护下滴加18%的乙醇钠的乙醇溶液,滴加时间为0.5-1.5小时,然后保温10-20分钟,整个过程维持温度在20~25℃;即得。

在其中一个实施例中,步骤1)中所述反应液保温6小时。

在其中一些实施例中,步骤2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、或叔丁醇钾。

在其中一个实施例中,步骤2)中所述碱为甲醇钠。

在其中一个实施例中,步骤2)中所述化合物3与化合物5的摩尔比为1:1。

在其中一些实施例中,步骤2)中所述有机溶剂为四氯化碳、正己烷或甲苯。

在其中一个实施例中,步骤2)中所述有机溶剂为甲苯。

在其中一个实施例中,步骤1)中所述卤素为氯或溴。

本发明以4-卤基-2-甲基-2-丁醇(化合物4)和化合物3为起始原料制备目标化合物,4-卤基-2-甲基-2-丁醇(化合物4)不直接制成Wittig试剂,而制成Horner试剂化合物5,与化合物3发生Wittig-Horner反应制备目标化合物。

与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:

1、本发明合成维生素D3代谢产物的中间体的方法保留了现有技术中方法二所示的简短工艺路线,同时避免用三苯基膦而产生毒性很大的副产三苯基氧膦;

2、本发明合成维生素D3代谢产物的中间体的方法中化合物3与化合物5反应产生的磷酸盐易溶于水,只要水洗即可除去,目标化合物纯度高,容易提纯。

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