[发明专利]中药黄芩中黄酮类化合物作为DXR抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明属于酶抑制剂筛选领域，具体涉及一种1-脱氧-D-木酮糖5-磷酸还原异构化酶（DXR）抑制剂。

背景技术

抗生素的出现和发展对人类的健康发挥了重要的作用，几乎每个人都使用过抗生素。然而近年来由于抗生素的不合理使用，甚至是滥用，使得许多细菌对抗生素产生耐药性，从而导致抗生素的作用效果下降。目前，临床上应用的几乎所有抗生素都出现了相应的耐药菌株，甚至出现了耐多种抗生素的超级细菌，这些耐药菌株的出现严重威胁了人类的健康。因此，对抗生素耐药机制的研究和寻找新的抗生素具有迫切的现实意义。

萜类化合物是天然产物中最大的一个家族，已经分离并鉴定出了五万多种化合物，该类化合物每年以100多种新化合物的速度在增长。尽管它们种类繁多，结构多样，但它们的骨架都来源于异戊二烯，因此又被称作异戊二烯类化合物。萜类化合物在生物体中发挥重要的生物功能，许多萜类化合物也是中药中的有效成分并且具有很好的药理作用。

萜类化合物的生物合成有两条不同的途径，即经典的甲羟戊酸途径（mevalonate pathway，MVA pathway）和上世纪九十年代发现的非甲羟戊酸途径（non-mevalonate pathway，MEP pathway）。研究发现，大多数人类病原微生物通过MEP途径合成自身必须的萜类化合物，而包括人在内的动物通过MVA途径合成萜类化合物。因此，MEP途径中的关键酶可以作为筛选抗生素的靶标，通过该途径筛选的抗生素具有毒性低、副作用小等特点。DXR是MEP途径中的第二个酶，在NADPH和二价金属离子的作用下催化DXP还原异构为MEP。由于该反应是MEP途径中碳流的分支点，因此该酶也被认为是MEP途径中的第一个关键限速酶。所以，DXR抑制剂的研究具有重要的意义。

现有研究表明，DXR抑制剂以从淡紫链霉菌（Streptomyces lavendulae var.fuscus）中分离得到膦胺霉素（1）及其类似物FR900098（2）最具有代表性。

它们对大肠杆菌（E.coli）DXR的IC₅₀分别为54nM和62nM,同时它们在体内也表现出很强的抗疟原虫活性，现已经作为抗疟药进入临床试验阶段。该类化合物虽然有良好的抑制活性，但有如下特性使其不具备良好的成药性：1.极性大，难以穿过小极性生物膜；2.口服利用度差；3.半衰期短；4.生物利用度低。为了解决这些问题，科学工作者对这两个化合物进行了一系列的结构修饰工作，以期获得一些具有更好成药性的化合物。解决该问题的另一条途径就是寻找新的具有DXR抑制活性的化合物。

传统中药的抗病原微生物作用途径主要有两种，其一，中药含有抗菌成分如小檗碱、大蒜素可以直接于病原微生物；其二，中药通过提高机体免疫力，依赖于人体自身免疫应答消灭病原微生物。传统中药在中国已经有几千年的使用历史，许多中药，尤其是具有清热解毒功效的中药，如穿心莲、黄芩、黄连等等，在研究中均被发现有不同范围，不同程度，且通过不同机制产生的抗菌活性。因此，从传统中药中筛选某些酶抑制剂，进而将其发展为潜在的抗菌素，已成为一种新的研究方向。但由于中药中化学成分非常复杂，而其中的有效成分含量又往往较低，因此需要对大量的植物材料进行提取，然后再对所获得的提取物进行反复的分离纯化，这样才有可能得到活性化合物。目前，尚未见有关黄酮类化合物作为DXR酶抑制剂的文献报导。

发现内容

本发明通过实验从已被临床证明具有较强抗病原微生物活性的中药黄芩中寻找具有DXR酶抑制作用的化合物，作为潜在的抗生素、除草剂、免疫调节剂等。

本发明主要基于以下理论以及实验分析研究：

1-脱氧-D-木酮糖5-磷酸还原异构化酶（DXR）催化DXP还原异构化为MEP的过程如下反应式所示：