[发明专利]一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种复方α-酮酸片及其制备工艺，具体涉及一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺。

背景技术

慢性肾脏病是一种缓慢发展相对良性的疾病，但若未能及时有效诊治，均可导致病情恶化进展或随病程迁延，发展成为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终形成尿毒症。目前其发病率有日益增加的趋势，并且大多数患者对自身病情往往不自知，严重危害人类的健康。

复方α-酮酸片是一种在治疗慢性肾脏病上有显著疗效的药物，用于预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。该药是以必须氨基酸活性成分配合α-酮或带有碳链结构的必需氨基酸的α-羟基酸为比例而设计的。其中五种必需氨基酸分别为：L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸；α-酮或α-羟基酸为4种酮代氨基酸钙和1种羟代氨基酸钙，分别为：α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙。

复方α-酮酸片可以为慢性肾脏病患者提供必须氨基酸并且能够尽量减少氨基氮的摄入。酮或羟基酸被酶的转氨基作用合成相应的L-氨基酸以分解尿素。配合低蛋白饮食，可以纠正有毒的氮质代谢产物在体内的贮留及由于蛋白质摄取量低导致的体内必需氨基酸缺乏，通过重复利用含氮代谢产物促进蛋白质的合成，改善氮平衡和血氨基酸的不平衡状态，为慢性肾功能不全患者赢得宝贵的治疗时间。

该制剂在制备过程中存在下述难题：

1.由于主药成分相对复杂，且酮酸钙成分粘性较大，所以混合湿法制粒的过程中，润湿剂含的水分偏大时，在混合均匀的前提下，主药所受到的润湿程度会不一样，导致干燥后形成的干颗粒蓬松度和堆密度有差异，影响崩解时间，进而影响批间差异性。

2.酮酸钙组分粘性大，粘合剂稍微多加一点点就会出现严重的成团现象，无法过筛制粒；氨基酸组分粘性小，多加少加粘合剂外观均无明显改变。如果原料药的性状或者批间有很小的波动，均导致制得的片剂崩解时间和溶出度发生很大的改变，放大生产极其不稳定。

3.原料药主要由偏酸性的成分和偏碱性的成分组成，用混合湿法制粒的方法制备，在存放过程中，药物会发生相互反应，有关物质增多。将其中的酮酸钙成分与氨基酸成分分开与辅料混合，然后进行湿法制粒也无法避免酸碱成分反应，长期放置稳定性不好。

滑石粉因其良好的润滑作用被运用到片剂的辅料当中，但是研究发现：滑石粉生产中残留的石棉对人体有较强的致癌作用。石棉和滑石同属硅酸盐类，它们常常共同存在于蛇紋岩中埋藏在地下，因而在自然形态下，滑石中常常含有石棉成分。石棉纤维对人体有害，它是一种非常细小，肉眼几乎看不见的纤维，当这些细小的纤维进入人体内，不仅会导致肺部纤维化，形成石棉肺，而且很容易诱发支气管肺癌、胸腹膜间皮瘤和其他恶性肿瘤。与石棉有关的疾病症状，往往会有很长的潜伏期，可能在暴露于石棉大约10至40年才出现（肺癌一般15～20年、间皮瘤20～40年）。WHO的附属机构国际癌症研究组织（IARC）已经宣布石棉是第一类致癌物质。多数国家（特别是发达国家）都倾向逐渐减用甚至禁用石棉，并且对存在潜在致癌性的石棉污染进行管制。鉴于2012年发生的“毒胶囊”事件，我们在片剂的生产中应该慎用滑石粉，最好是生产不含滑石粉的片剂，以保证用药的安全性。

专利200810224131.2公开了一种复方α-酮酸分散片的制备方法，该法采用混合湿法制粒的方法制备，药物在存放过程中不稳定，有关物质含量容易超过标准。

专利201110437147公开了一种复方α-酮酸片及其制备工艺,采用将主药中酸碱性成分分开湿法制粒的工艺,其偏酸性组分仅仅有L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸3个组分,质量很小，与7种质量过大的偏碱性成分相比，质量均匀性很差，最后将两部分混合的时候不能混合均匀。而且其崩解剂只是采用内加法，崩解也并不是特别理想。另外处方中加有10-12mg的滑石粉,患者服用可能产生潜在的致癌作用。

专利201010193155公开了一种治疗慢性肾脏病的复方制剂及其制备方法，处方中加入了聚乙二醇作为酮酸钙部分的抗粘剂，但是聚乙二醇在其中也充当了粘合剂的成分，实际压片过程中压力较大的时候粘冲现象会很严重，聚乙二醇的量可以适当降低。另外，其处方中滑石粉的量更是达到了33mg，滑石粉中如果残留有石棉成分则会暴露出用药安全的问题。

国内现有的复方α-酮酸片处方和工艺暴露出的问题还需要继续调整和完善，因此我们在此发明了一种不含滑石粉的复方α-酮酸片制剂，并且提出了新的生产工艺。

发明内容