[发明专利]羧甲基‑羟丙基‑β‑环糊精及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是羧甲基和羟丙基混合取代的用于药用辅料的β-环糊精衍生物羧甲基-羟丙基-β-环糊精及其制备方法。

背景技术

β-环糊精(β-cyclodextrin，β-CD)系淀粉经环糊精葡聚糖转位酶酶解环合后得到的由7个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖天然产物。β—CD分子以糖甙键连接构成有中空内腔的截头圆锥形体，锥体空腔外围分布21个羟基。其腔内疏水、腔外亲水的特性，使得β-CD能与有机小分子形成主客分子弱作用的超分子(包合物)。有机小分子因形成超分子而使理化性质得到改善，在农业、医药业、食品及化妆品等应用领域有很高的研究和应用价值。但β—CD溶解度小(1.85％)，影响了包合增溶能力，非肠道给药具明显肾毒性，且溶血作用强，只适合口服而不能用于非肠道给药。因此，通过β-CD结构改造创制新型衍生物，提高溶解性增强包合能力、降低溶血作用具有重要意义。

药用环糊精衍生物必须具有水溶性好、溶血性小、毒性低，且包合增溶能力适当的特性。已有研究表明，亲水基羟丙基和磺丁基都是修饰β-CD的良好取代基，由此制备的衍生物羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和磺丁基-β-环糊精(SBE-β—CD)已成为目前常用的药用环糊精，广泛用于药品和食品工业。羧甲基-β-环糊精(CM-β-CD)已有市售产品可购买，但目前尚没有大量工业应用。

目前正在使用的药用环糊精衍生物皆有高的水溶性和较强的包合性能，其中的甲基-β-环糊精能溶于有机溶剂，分子量较小(DS=1～10，M=1149～1275g·mol^-1)，载药效率高，但其水溶液显强溶血作用，刺激性强；羟丙基-β-环糊精能溶于有机醇类溶剂，分子量适中(DS=1～12，M=1193～1831g·mol^-1)，载药效率较高，但水溶液溶血作用明显，刺激性较强；磺丁基-β-环糊精难溶于有机溶剂，分子量较大(DS＝5.6～7.4，M=2019.8～2304.2g·mol^-1)，载药效率较低，但溶血作用低，刺激性小。

一般而言，引入取代基能够使β-CD衍生物溶解性和包合能力明显增强，取代基类型的改变对溶解性能的影响差异不大，而对包合能力的改变及溶血作用的影响则较复杂，包合能力即与取代基类型相关(包合材料结构)，也与被包合药物分子的结构和官能团类型等关系密切；溶血作用的改变即取决于取代基类型，又与其取代基数量(取代度，DS)相关，HP-β-CD较母体β—CD溶血作用有所减小，并在较宽的DS范围(2-10)溶血作用强弱变化不大，而SBE-β-CD溶血作用降低明显而且随DS的改变波动较大，DS的增大对降低溶血作用有利；而羧甲基能够降低产物的溶血作用，其DS与溶血的关系尚不明确，虽然低浓度即表现明显的溶血作用，但高浓度下具有比HP—β—CD更低的溶血性。

目前，大部分的环糊精衍生物是单一取代基的衍生化产物，近年来采用混合取代基改进β-CD制备质量更优的衍生物已有报道。WO2005042584制备了二元取代的磺烷基-烷基-环糊精(SAE_x-AE_y-CD)，不仅提高了水溶性、增强了包合性能，而且其溶血性也较烷基-环糊精有明显降低，其中乙基-磺丁基-β-环糊精衍生物的溶血作用与SBE₄-β-CD相当。CN100503647C结合HP—β—CD和SBE-β-CD的优势，同时以羟丙基和磺丁基取代制得羟丙基-磺丁基-β-环糊精(HP-SBE-β-CD)，能够获得较低溶血性的衍生物产品，显示了较好的应用前景。但其较高分子量导致的载药率偏低、过高的制剂辅料用量明显制约了产品的实际应用。

除满足水溶性、包合性能和安全性要求之外，药用环糊精衍生物的分子量也是实际应用中必须考虑的重要因素。作为药物载体，过大的分子量将使处方辅料用量过高，而影响环糊精产品实际作用功能的发挥，成为限制其实用性的重要原因。在确保水溶性和安全性基础上，设计制备较低分子量的环糊精衍生物不仅具有重要意义，也是目前药用环糊精发展的技术难点之一。

发明内容

本发明拟解决的技术问题：改善β-环糊精水溶性，制备出安全、有效而又具有相对较低分子量的β-环糊精衍生物。其技术方法是，在β-环糊精母体中同时引入两种较小的亲水取代基，以达到改善β-环糊精性能、提高产品安全性、增强产品实用性的目的。

本发明的技术解决方案是：