[发明专利]一种免疫调节新型化合物、其用途和包含其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域。具体而言，本发明涉及具有S1P1受体激动剂活性的新型化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物在制备由S1P1受体激动剂介导的疾病治疗药物中的用途和治疗相关疾病中的用途。

背景技术

本领域公知，淋巴细胞需要鞘氨醇-1-磷酸一类受体(S1P1)的存在来从淋巴组织导出并进入外周循环，而S1P1内化会阻止淋巴细胞从淋巴组织导出并将这些重要的免疫细胞限制于淋巴组织中。

大量研究已表明，存在多种S1P1受体激动剂，它们能够结合到淋巴细胞上表达的同源受体并导致S1P1受体内化，继而阻止淋巴细胞导出。所以，S1P1受体激动剂可通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体启动免疫反应的能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种自身免疫性疾病。

许多S1P1受体激动剂已被描述过，其中最典型的化合物是FTY720(又名“芬戈莫德”)。目前诺华公司正以Gilenya的商品名推广销售FTY720，以用于治疗多发性硬化症。尽管FTY720具有临床功效，但是其是一个非选择性的S1P受体激动剂，能激活若干S1P受体，如S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5。其中，FTY720与S1P3的结合往往会导致一系列重要的副作用，如心动过缓。因此，为了克服FTY720的副作用，许多制药公司和生物技术公司一直在寻找更专一、更安全的第二代S1P1激动剂。

除了提高靶点专一性外，缩短药物即S1P1受体激动剂在体内的半衰期也是筛选第二代S1P激动剂的重要目标(Pan等人，2013，ACS Medicinal ChemistryLetters，4，p333)。传统上，较长半衰期的小分子药物被认为可取的，因为半衰期长可以避免药品的频繁使用。然而，作为免疫抑制剂药物，较长半衰期可变成一个严重劣势，其原因在于其将会导致淋巴细胞的运输被持续抑制，外周血淋巴细胞数减少，从而使得用药者免疫功能低下，增加病毒性感染的风险。目前临床采用的S1P1受体激动剂如FTY720即有这一缺陷。在发生感染的情况下，往往需通过停止药物使得外周血淋巴细胞数尽快恢复到正常水平，以便能够快速恢复人体免疫功能。FTY720在人体内的半衰期长达4-7天，因此即便停止服用该药物，需要在很长时间内淋巴细胞数才能恢复正常(Budde等人，2002，Joumal of the American Society of Nephrology,13：1073-83)。

因此，目前本领域仍然需要开发新型的具有S1P1受体选择性、且半衰期较短的S1P1受体激动剂，以克服现有疗法的缺陷。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明人开展了药物化学合成，并结合大鼠体内药代动力学及免疫细胞调节等研究对合成的大量化合物进行了筛选。研究发现，在以式IA所示的已被描述的化合物1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(Li等人，2005，Journal of Medicinal Chemistry，48(20)6169-6173；本文又称为“化合物1”)的2-位置上添加卤族元素或烷基可以获得新的化合物，这些化合物经由静脉和口服后，不仅保持了体外及体内免疫调节的药效，并且卤族元素取代所得的化合物经两种给药方式的半衰期均可以得到明显降低。

因此，本发明的一个目的在于提供一种新型化合物，以解决现有S1P1受体激动剂在选择性、半衰期方面的不足。本发明的另一个目的在于提供所述化合物在制药方面的用途。本发明的又一个目的在于提供包含所述化合物作为主要活性成分的药物组合物。本发明的还一个目的在于提供采用所述化合物或药物组合物的疾病治疗方法。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种式I所示的化合物，

其中，R为卤族元素或C_1-C₆烷基。

优选地，R为F、Cl或Br；或者R为C_1-C₃烷基，优选甲基。

在R为F时，该化合物为1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(本文又称为“化合物2”)，由下式IB表示：

在R为Cl时，该化合物为1-{2-氯-4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(本文又称为“化合物3”)，由下式IC表示：