[发明专利]一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊

说明书

本发明属于药物制备技术领域，公开了一种复方微丸胶囊的制备方法以及采用该方法制备得到的复方微丸胶囊，本发明的胶囊结构包括载药丸、迟释层和速释层，载药丸采用挤出滚圆法制备，迟释层与速释层采用流化床包衣法制备。本发明制备的胶囊疗效显著，安全稳定，服用方便，副作用小且生产医疗成本低。其中药效成分富马酸二甲酯和特立氟胺两种药物作用机制不同，同时给药不仅简单方便，并且二者疗效具有协同作用，适应症范围较单独用药大，通过多靶点治疗多发性硬化症，疗效优于两种药物单独使用。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种复方微丸胶囊的制备方法以及采用该方法制备得到的复方微丸胶囊。

背景技术

多发性硬化症（Multiple scslerosis，MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病，以复发和缓解的反复为临床特征，对运动、感觉和思考能力造成损伤，引起视力障碍、平衡感丧失、协调运动不良、言语不清、震颤、麻木、极度疲劳、智能变化、肌肉软弱、感觉异常和失明，美国MS患者超过35万人，而全球约250万。症状通常出现在20～40岁，女性患者数量是男性的2倍，多数患者处于该病复发期。该病无法治愈，只能对症治疗，通过降低硬化症的复发率与致残率来减轻患者的痛苦，提高患者生活质量。

目前已获批的用于治疗MS的药物有很多，例如β-干扰素，醋酸格拉替雷(Copaxone)、芬戈莫德(Gilenya)、特立氟胺(Aubagio)、那他珠单抗(Tysabri)，米托蒽醌(Novantrone），达伐吡啶(Ampyra)，富马酸二甲酯(Tecfidera)等，但上述药物均为单一用药，目前尚无治疗硬化症多靶点复方制剂产品上市。中国专利申请CN 102655910A为特立氟胺和醋酸格拉替雷的组合用药，中国专利申请CN 102470116A为特立氟胺与干扰素β的组合用药。虽然，上述两篇专利申请表明了不同作用机制的治疗硬化症的药物具有协同作用，并且分别给出了药物的用量，但它们并没有制备成一定的剂型。此外，这些组合中的两种药物给药途径也不同，特立氟胺为口服给药，醋酸格拉替雷和干扰素β为注射给药，口服加注射组合给药的方式给患者带来了极大的不便，降低了它们在实际临床应用中的可行性。

特立氟胺（Teriflunomide）是来氟米特的活性代谢物，可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)(与嘧啶合成相关的一种关键酶）。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。但是在造血干细胞和记忆细胞中却保持了细胞的复制和功能，被称为补救途径。

2011年10月6日，特立氟胺III期临床TEMSO结果显示，其可以减少复发率，致残风险以及MRI监控的疾病活动情况，严重感染的机率＜3%，仅有3个病例出现严重的肾炎，1例停止使用药物，没有死亡病例，特立氟胺（开发公司：Sanofi Aventis，商品名：Aubagio）上市产品为7mg和14mg包衣片剂，每天用药1次。

富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）可以激活Nrf2通路，对抗引起神经元和中枢神经系统髓鞘发生炎症和损伤的氧化应激反应（即多发性硬化症的症状）。

Biogen Idec的研究人员公布了富马酸二甲酯的III期临床试验数据，表明该药可以降低MS年复发率近50%，一日2次用药可以减少71%新近损伤或99%扩大的损伤，而残疾进展也会降低38%。目前上市产品为（开发公司：Biogen Idec，商品名：Tecfidera）120mg和240mg的迟释胶囊，每日用药2次。

特立氟胺和富马酸二甲酯均为口服给药途径且对多发性硬化症都有显著的疗效，但按照上市产品同时进行服用，服用不便，且生产成本与医疗成本偏高。

发明内容

针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明一方面提供了一种制备富马酸二甲酯和特立氟胺复方微丸胶囊的方法，其包括以下步骤：