[发明专利]一种氨磺必利酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体的说，涉及一种氨磺必利关键中间体（氨磺必利酸）的制备方法。

背景技术

氨磺必利是由赛诺菲公司开发的一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂，用于治疗精神疾患，尤其是伴有阳性症状（例如：谵妄，幻觉，认知障碍）和/或阴性症状（例如：反应迟缓，情感淡漠及社会能力退缩）的急性或慢性精神分裂症，也包括以阴性症状为主的精神病患，其化学结构式如下所示：

氨磺必利的制备，通常是将氨磺必利酸与定量的1-乙基-2-氨基甲基吡咯烷反应得到（如下所示）。中国医药工业杂志，2011，42（11）：801-803：

因此，氨磺必利制备的关键，在于其关键中间体氨磺必利酸的制备，依据目前文献报道，氨磺必利酸的制备包括如下几种方法：

1.氯磺化法：美国专利US4410535公开了一种制备方法，以2-甲氧基-4氨基苯甲酸为原料，与氯磺酸作用在苯环上引入氯磺酰基。该路线的缺点在于氯磺酸具有强烈的挥发性，其蒸气对粘膜和呼吸道有明显刺激作用，吸入高浓度可引起化学性肺炎。

2.二烷基亚砜法：该路线将2-甲氧基-4氨基苯甲酸在高氯酸和三氯氧磷的催化下，与二烷基亚砜反应生成锍盐，将该锍盐在氯化钾作用下脱去一个烷基，生成2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸，最后将乙硫基氧化得到氨磺必利酸。

3.硫氰化法：精细化工中间体，2008,38（3）：29-32，报道了以对氨基水杨酸为起始原料，经甲酯化、硫氰化、还原缩合三步反应得到2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸，在乙酸中以双氧水氧化得到氨磺必利酸。

依据目前检索情况，由2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸制备氨磺必利酸一步，均是在乙酸体系中进行，收率仅为55%-64%，由于乙酸刺激性酸味强，不利于车间投料，并且其酸性强，对设备要求相对较高。

因此，有必要对氨磺必利酸的制备工艺做出改进。

发明内容

本发明提供了一种氨磺必利酸（即氨磺必利关键中间体，2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸）制备的新方法，其具有操作简便、收率高、成本大大降低等优势，是一种适合于工业化生产的新方法。

在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种氨磺必利酸的新制备方法，该方法包括：将2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸在碱性条件下氧化，得到氨磺必利酸；

在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，所述的碱性条件，是指在无机碱，例如氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠存在条件下，最优选地，为氢氧化钠、或氢氧化钾存在的条件下。

在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，所述的碱性条件，是指在无机碱水溶液中进行氧化反应，其中无机碱水溶液的浓度为10～50重量%，最优选地，为15～35重量%。

在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸与无机碱投料的摩尔比为1:2.5～5，最优选地，为1:2.5～3.5。

在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，所述的氧化是指以双氧水为氧化剂，而且，双氧水与反应物2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸的重量比为3.5:1-1:1，优选地为2.5:1～1:1。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了氨磺必利酸的新制备方法，包括如下步骤：

1）将4-氨基水杨酸甲酯化得到2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯；

2）将2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯与硫氰酸钾反应得到4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯；

3）4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯还原，在碱性条件下进行乙基化反应得到2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸；

4）将2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸在碱性条件下氧化，得到氨磺必利酸。

在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（1）是将4-氨基水杨酸与甲醇或硫酸二甲酯在碱性条件下反应得到，二者投料的摩尔比为1:1.5-2.5。

在本发明优选的实施方案中，本发明提供的氨磺必利酸的新制备方法，其中，步骤（1）所述的碱性条件，是指在氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠存在条件下。