[发明专利]基于萘啶酰胺为识别位点的响应型核磁共振造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种核磁共振造影剂，具体地说，涉及一种基于萘啶酰胺为识别位点的响应型核磁共振造影剂及其制备方法。

背景技术

核磁共振成像（Nuclear Magnetic Resonance Imaging，简称NMRI），又称自旋成像（spin imaging），也称磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，简称MRI），由于其具有非进入性、高分辨解剖学成像、对生命体无毒无损伤等优点，已成为临床医学诊断中常规诊断技术。核磁共振成像是依据人体中水质子在外加磁场条件下由高能氢核弛豫到低能态核而产生影像，影像质量受人体内水质子密度和分布状况影响，诸多情形下无法获得清晰的磁共振影像解剖图，很难对疾病和损伤进行准确判断。造影剂可以改变其周围水质子的弛豫时间，增加检测目标部位与周围背景组织的磁共振对比度，改善NMRI的灵敏度和准确度。

目前广泛用于临床的钆造影剂中，DOTA大环类钆造影剂由于其高的动力学和热力学稳定性，低毒性而备受人关注。其中非离子型造影剂由于其较低的渗透压，不会造成血管的额外损伤而更受人们的青睐。这些性能优异的造影剂均能有效地增加周围水分子的弛豫速率，改善造影效果。但是不具备“smart”特征，即不能对生命体系中特定的物种或反应产生灵敏的信号响应。目前响应型核磁造影剂的合成和应用主要集中在与生命和环境相关的无机金属离子（如，Cu，Zn，Hg,Ca等）（Chem.Soc.Rev.,2010,39,51–60），对于与生命相关的生物小分子有特定响应的小分子核磁造影剂制备一直未能有效成行。原因是无法解决造影剂响应机制和识别机制之间的矛盾，即：核磁造影剂有效工作的条件是水环境，而该条件下进行识别生物分子的非共价相互作用会受到制约。核苷酸作为一类重要的生物小分子，在能量传递，基因表达等诸多生命过程中起着极其重要的作用。并且在许多生理过程异常，或机体发生病变时均伴随着某种核苷酸的异常表达。因此，实现体内核苷酸成像检测显得尤为重要，这将为由基因异常引起的内源性疾病的诊断和监测提供便利。目前光学成像技术受限于其有限的穿透能力还无法提供不透明组织的深层的解剖学信息，不能对病变部位进行准确的诊断。对核苷酸有特定响应的核磁造影剂的制备有望解决上述问题，并将会在医学诊断治疗领域有很好的应用前景。

发明内容

为了克服现有技术中存在的不足，本发明的目的是将对核酸碱基有识别功能的2-氨基-1,8-萘啶嫁接Gd-DOTA造影剂上，制备出对核苷酸具有选择性响应的非离子型核磁造影剂，该造影剂不但对GMP有选择性的响应，并且还应用于小鼠模型核磁共振成像。

为了实现上述发明目的,解决现有技术中所存在的问题，本发明采取的技术方案是：基于萘啶酰胺为识别位点的响应型核磁共振造影剂，是将N-(7-溴甲基-[1,8]萘啶)-2-乙酰氨从7位苄溴连接到Ln-DO3A骨架的一个仲胺氮原子上，萘啶8位氮原子与中心稀土离子Ln配位键合,具有如下分子结构式：

式中，所述中心稀土离子Ln选自Gd（Ⅲ）、Tb（Ⅲ）或Eu（Ⅲ）其中的一种。

基于萘啶酰胺为识别位点的响应型核磁共振造影剂的制备方法，包括以下步骤：

（a）、将1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯、N-(7-溴甲基-[1,8]萘啶)-2-乙酰氨溶于DMF与乙腈体积比为1:1的混合溶液中，随后加入碳酸铯投放到反应釜中，在氩气氛围中，温度控制在55～65度，搅拌20～28小时，所述1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯与所述N-(7-溴甲基-[1,8]萘啶)-2-乙酰氨的摩尔比为1:1-2,所述1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯与所述碳酸铯的摩尔比为1:1～2；

（b）、将步骤（a）获得的反应液进行过滤、洗涤、干燥，除掉DMF、乙腈后，再用乙酸乙酯重结晶，制得呈白色粉末状的第一中间化合物Bu-DO3A-NAND；

（c）、将步骤（b）获得的第一中间化合物Bu-DO3A-NAND溶于二氯甲烷中，然后缓慢滴加三氟乙酸溶液，室温均匀搅拌36～48小时，除去二氯甲烷后，溶于1～2mL甲醇中，加入0～5度乙醚，使沉淀完全，过滤，真空干燥制得呈淡黄色粉末状的第二中间化合物DO3A-NAND，所述三氟乙酸与所述二氯甲烷的体积比为1:1～2；