[发明专利]基于萘啶酰胺为识别位点的响应型核磁共振造影剂及其制备方法

权利要求书

1.基于萘啶酰胺为识别位点的响应型核磁共振造影剂，其特征在于：将N-(7-溴甲基-[1,8]萘啶)-2-乙酰氨从7位苄溴连接到Ln-DO3A骨架的一个仲胺氮原子上，萘啶8位氮原子与中心稀土离子Ln配位键合,具有如下分子结构式：

式中，所述中心稀土离子Ln选自Gd（Ⅲ）、Tb（Ⅲ）或Eu（Ⅲ）其中的一种。

2.基于萘啶酰胺为识别位点的响应型核磁共振造影剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（a）、将1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯、N-(7-溴甲基-[1,8]萘啶)-2-乙酰氨溶于DMF与乙腈体积比为1:1的混合溶液中，随后将碳酸铯投放到反应釜中，在氩气氛围中，温度控制在55～65度，搅拌20～28小时，所述1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯与所述N-(7-溴甲基-[1,8]萘啶)-2-乙酰氨的摩尔比为1:1-2,所述1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯与所述碳酸铯的摩尔比为1:1～2；

（b）、将步骤（a）获得的反应液进行过滤、洗涤、干燥，除掉DMF、乙腈后，再用乙酸乙酯重结晶，制得呈白色粉末状的第一中间化合物Bu-DO3A-NAND；

（c）、将步骤（b）获得的第一中间化合物Bu-DO3A-NAND溶于二氯甲烷中，然后缓慢滴加三氟乙酸溶液，室温均匀搅拌36～48小时，除去二氯甲烷后，溶于1～2mL甲醇中，加入0～5度乙醚，使沉淀完全，过滤，真空干燥制得呈淡黄色粉末状的第二中间化合物DO3A-NAND，所述三氟乙酸与所述二氯甲烷的体积比为1:1～2；

（d）、将步骤（c）获得的第二中间化合物DO3A-NAND溶于2～3mL甲醇与水体积比为1:1的混合溶液中，向其中加入Gd(NO₃)₃·6H₂O，采用NaOH调节溶液pH值为5～6,室温均匀搅拌36～48小时，除去甲醇与水后，过反相色谱柱，制得目标化合物Gd-DO3A-NAND，所述第二中间化合物DO3A-NAND与所述Gd(NO₃)₃·6H₂O的摩尔比为1:1～2。

（e）、重复制备方法步骤（a）、（b）及（c），将步骤（c）获得的第二中间化合物DO3A-NAND溶于2～3mL甲醇与水体积比为1:1的混合溶液中，向其中加入Eu(NO₃)₃·6H₂O，采用NaOH调节溶液pH值为5～6,室温均匀搅拌36～48小时，除去甲醇与水后，过反相色谱柱，制得目标化合物Eu-DO3A-NAND，所述第二中间化合物DO3A-NAND与所述Eu(NO₃)₃·6H₂O的摩尔比为1:1～2。

（f）、重复制备方法步骤（a）、（b）及（c），将步骤（c）获得的第二中间化合物DO3A-NAND溶于2～3mL甲醇与水体积比为1:1的混合溶液中，向其中加入Tb(NO₃)₃·6H₂O，采用NaOH调节溶液pH值为5～6,室温均匀搅拌36～48小时，除去甲醇与水后，过反相色谱柱，制得目标化合物Tb-DO3A-NAND，所述第二中间化合物DO3A-NAND与所述Tb(NO₃)₃·6H₂O的摩尔比为1:1～2。