[发明专利]一种间甲氧基苯甲醛的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种间甲氧基苯甲醛的制备方法，属于医药化工合成技术领域。

背景技术

间甲氧基苯甲醛又称为间回香醛，其分子结构式如下所示：

由于间甲氧基苯甲醛具有持久的山碴香气，广泛用于配制花香型的香料；其也是一种有机合成中间体，广泛应用于食品、医药及日用化学工业相关产品合成。如用于合成具有抗癌功能的4H-色烯化合物、用于合成具有抗癌、抗血小板功能的哇哇琳化合物等。因此，间甲氧基苯甲醛具有较好的应用价值。

目前，现有技术中关于间甲氧基苯甲醛的合成方法报道的较少，主要采用以下几种方法合成：

由3-羟基苯甲醛与硫酸二甲酯在氢氧化钾催化下反应，通过甲基化合成，其合成路线如下：

或者采用3-溴苯甲醚与甲醛在醋酸钯等催化剂的作用下合成，其合成路线如下：

或者采用3-羟基苯甲醛在碳酸钾作催化剂，丙酮溶剂回流条件下与碘甲烷反应得到间甲氧基苯甲醛，该反应路线如下所示：

上述合成反应虽然路线较简单，但涉及到的原料3-羟基苯甲醛和3-溴苯甲醛的生产成本高，且原料难于得到。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种间甲氧基苯甲醛的制备方法，实现提供一种新的以间甲酚为原料的制备方法，具有原料易得，易于操作和成本低的效果，解决因间甲酚中羟基存在导致自由基引发反应淬灭的问题。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种间甲氧基苯甲醛的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、乙酰化反应：使间甲酚与醋酐在回流条件下进行乙酰化反应，得到式Ⅰ化合物3-乙酰氧基甲苯；

B、氯化反应：在自由基引发剂的作用下，使式Ⅰ化合物3-乙酰氧基甲苯的苄位甲基与氯气发生氯化反应，得到式Ⅱ化合物一氯产物和式Ⅲ化合物二氯产物的混合氯代产物；

C、索姆莱反应：将上述步骤B得到的混合氯代产物加入含水的醇溶剂中，再加入乌洛托品，使混合氯代产物中的式Ⅱ化合物一氯产物进行索姆莱反应生成式Ⅳ化合物，反应结束后，除去溶剂，得到含有式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物二氯产物的索姆莱反应液；

D、甲基化反应：在上述索姆莱反应液中加入相转移催化剂和硫酸二甲酯进行甲基化反应，所述甲基化反应过程中反应体系的pH值在7.5～10，甲基化反应结束后，得到含有间甲氧基苯甲醛和式Ⅴ化合物的甲基化反应液；

E、水解反应：向上述得到的含有间甲氧基苯甲醛和式Ⅴ化合物的甲基化反应液中加入酸性试剂，使式Ⅴ化合物在酸性条件下进行水解反应，水解反应结束后，进行后处理，得到产物间甲氧基苯甲醛。

本发明间甲氧基苯甲醛的制备方法，以间甲酚为原料，先于醋酐进行乙酰化反应，能够保证后续的氯化反应和索姆莱反应是顺利进行。如果酚羟基存在时，氯化反应过种中自由基引发后会很快被酚羟基淬灭，导致氯化反应不能进行。因此，通过先对酚羟基进行保护，既能够减少副反应的产生，又能够提高反应的效率和收率。然后，在自由基引发剂的作用下，能够使氯化反应顺利的进行，氯化过程中，是为了制备得到中间产物式Ⅱ化合物一氯产物和式Ⅲ化合物二氯产物，氯化反应过程中还在少量的三氯产物，本领域的技术人员可以根据常规的原料的摩尔当量比例进行调整控制三氯产物的产生，能够提高中间产物原料的转化率和收率。作为优选，控制三氯产物的含量不超过0.5%。另一方面，由于中间产物式Ⅱ化合物一氯产物不能通过水解反应变成醛，因此，先通过索姆莱反应（Sommelet反应）使中间产物式Ⅱ化合物一氯产物与乌洛托品进行反应生成相应的醛，然后，再将得到的含有式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物二氯产物的索姆莱反应液与硫酸二甲酯进行甲基化反应后，再进行水解反应，得到相应的产物间甲氧基苯甲醛。本发明方法工艺操作简单、安全，所用原料易于得到，且成本低，适合于工业应用。

在上述间甲氧基苯甲醛的制备方法中，作为优选，步骤A中所述间甲酚与醋酐的摩尔比为1：1.0～2.0。既能够保证较高的反应转化率，又能节省原料的成本。作为进一步的优选，步骤A中所述间甲酚与醋酐的摩尔比为1：1.15～1.50。能够进一步使本步收率达到99%左右。

在上述间甲氧基苯甲醛的制备方法中，作为优选，步骤B所述氯化反应的温度为60℃～75℃。能够使氯化反应快速进行，提高效率，又能够保证不产生过多的三氯产物，提高收率。