[发明专利]一种制备维拉唑酮中间体3-（4-氯丁基）-1H-吲哚-5-氰基的方法

说明书

技术领域

本发明涉及维拉唑酮中间体3-（4-氯丁基）-1H-吲哚-5-氰基的制备方法。

背景技术

盐酸维拉唑酮(Vilazodone hydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药。2011年1月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人抑郁症。其化学结构如下：

盐酸维拉佐酮为具有5-HT_1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。

而在制备维拉唑酮过程中，3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基是一个关键中间体。专利CN1155568C公开了关键中间体3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用，合成路线如下：

文献Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19):4684-4692中使用了二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠作为还原剂，得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基，反应方程式如下：

在该文献中使用了二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠作为还原剂，四氢呋喃作为溶剂，在0℃下反应两小时，通过柱层析和重结晶，得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基，收率为26%。

在该反应中，存在三方面的问题和缺陷：一是所得产物粗品需要通过重结晶和柱层析方法来处理，不太适合工业化放大；二是得到的产物收率太低，只有26%，成本太高，收率太低，同样不适合工业化放大；三是二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠市场价格较高，使得生产成本比较高。

专利WO2000035872报道了用硼氢化钠和异丁基二氯化铝合成3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的方法，反应方程式如下：

该方法用硼氢化钠和异丁基二氯化铝在0-10℃反应，通过结晶得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基。在该还原反应中，使用了市场上很少使用的路易斯酸异丁基二氯化铝，该试剂不仅难于购买和制备，并且化学性质不稳定，空气中非常容易燃烧，必须采用管道式输送，对工厂的设备和要求较高，因而不太适合工业化生产。

专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)同时也报道了使用四氢铝锂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚来还原羰基的过程，反应方程式如下：

专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)中报道了使用四氢铝锂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚来还原3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基，但是文献显示，没有生成目标产物。

在工业生产中，多使用硼氢化钠和路易斯酸配合来还原，但硼氢化钠在潮湿的空气中易分解，不够稳定，且产率也不尽如人意，因此，上述制备方法及所使用试剂均不是较优选择，需要进一步的研究优选。

发明内容

针对以上技术问题，本发明申请人经过细致的研究，发现通过硼氢化钾和路易斯酸配合对3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基进行还原具有意料不到的技术效果。

我们通过实验发现使用硼氢化钾还原3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基的产率为92.47%-95.05%，而通过对比实验用硼氢化钠还原，产率为81.08%-83.87%。使用硼氢化钾进行还原有如下三个优点：一，产率更高；二，氢化钾在空气中比硼氢化钠稳点，更易保存；三，硼氢化钾的市场价格比硼氢化钠要低，通过硼氢化钾来实现本发明目的所需要的成本更低。

本发明技术方案如下：

将3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基溶于四氢呋喃中，慢慢加入路易斯酸，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待路易斯酸全部加入后，分批慢慢加入硼氢化钾，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有相机，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶，得到3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基。

在上述反应中，所述路易斯酸为三氯化铝、氯化铁、氯化锌或者四氯化钛中的一种，优选三氯化铝。

具体实施例