[发明专利]博舒替尼化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及博舒替尼一水合物及其制备方法。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗慢性粒细胞性白血病的药物中的应用。

背景技术

博舒替尼(Bosutinib)是一种强效的蛋白激酶(Src-Abl)抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程。该药由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发，于2012年9月在美国首次上市，被批准用于对既往治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)成年患者的治疗，商品名为Bosulif，规格为100mg/片、500mg/片。

博舒替尼的化学名为：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，其结构式为：

由于博舒替尼可以有多个不同的晶型形式，而化合物的稳定性会随着每种晶型的改变而改变。所以对于同样的博舒替尼化合物，其不同的晶型、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。

因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到具有高度溶解性、稳定性强、利于长期贮存或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意义。

[0007] 国际专利申请WO2007/005462公开了多种博舒替尼的晶型物，包括：一水合物晶型Ⅰ，Ⅱ、单异丙醇化物晶型Ⅲ、水合多晶型Ⅳ、无水晶型Ⅴ、甲醇化晶型Ⅵ，并优选具有较高稳定性的一水合物晶型Ⅰ。

但是以上获得的一水合物晶型在生产过程中具有以下问题：（1）产率较低，在工业生产上较难实现；（2）难以有效的提高产品纯度，单个杂质很难达到0.1%以下，而且在重复过程中质量重现性较差。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种博舒替尼一水合物。

本发明的另一个目的，公开了博舒替尼一水合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含博舒替尼一水合物的药物组合物。

本发明还公开了博舒替尼一水合物在制备治疗慢性粒细胞性白血病的药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种博舒替尼一水合物（式Ⅰ所示），

（I）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在3.14%—3.32% (重量百分比)之间。博舒替尼一水合物中水的理论含量为3.28%，可以认定发明化合物含有一个结晶水。

其中8个批次的测定结果如下：

该博舒替尼一水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下：