[发明专利]一种替卡格雷的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及替卡格雷的一种晶型及其制备方法、含有这种晶型的药物组合物，以及这种晶型在制备抗血栓药物中的应用。

背景技术

替卡格雷（Ticagrelor），化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇，结构如式I所示，其可按专利文献CN1432017A、CN102149716A等中公开的方法制备得到。

替卡格雷是首个可逆的P2Y₁₂血小板抑制剂，用来减少急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞）患者的血栓性心血管事件的发生率。本品由阿斯利康（AstraZeneca）开发，商品名为Brilique，2010年12月在欧盟首次获得上市批准，2011年2月在英国首次上市；同年8月在美国也获准上市批准，现已在全球40多个国家上市。本品临床疗效明显，安全性良好，是抗凝血药物中的一个佼佼者。

替卡格雷属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。替卡格雷具有多晶现象，如专利文献CN1432018A公开了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ四种晶型，以及一种α形态的无定形。又如，IP.com Journal,2011,11（7A）:3.（IPCOM000207908D）中公开了替卡格雷的另一种新晶型（以下将其命为“晶型Ⅴ”）。由于晶体在稳定性、制剂工艺操作性等方面与无定形体相比具有优势，因此一般优选药物活性成分的晶体形式用于制剂制备。上述替卡格雷晶体的5种晶型的特征及制备方法列于下表：

本发明人在对替卡格雷晶型研究过程中，惊喜地发现了替卡格雷的另一种新晶型，它具有明显的区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适用于多种制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供制备工艺简便、实用性强的替卡格雷新晶型，以及制备这种新晶型的方法。

为了实现该目的，本发明提供了一种具有一定X-射线粉末衍射图谱特征的替卡格雷新晶型，将其定义为替卡格雷晶型A。

所述替卡格雷的结构式如下所示：

本发明提供的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）的特征为：在2θ值为6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°位置有对应的特征衍射峰。

在一个实施方案中，本发明所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°、20.6°±0.2°和23.1°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。

进一步地，本发明所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.1°±0.2°、23.1°±0.2°和24.3°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。

更进一步地，本发明所述的替卡格雷晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：

更进一步地，本发明提供的替卡格雷晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

在另一实施方案中，本发明所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为5.4°±0.2°、6.2°±0.2°、6.5°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.7°±0.2°、19.2°±0.2°和20.6°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。

进一步地，本发明所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射具有以下的特征衍射峰和相对强度：

更进一步地，本发明提供的替卡格雷晶型A具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。