[发明专利]一种稳定的罗库溴铵注射液制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的罗库溴铵（rocuronium）注射液制剂及其制备方法。 

背景技术

罗库溴铵为维库溴铵的去酰氧基衍生物，属于甾族非去极化肌松药，化学名称为1-[(2β，3α，5α，16β，17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-（4-吗啉基）雄甾烷-16-基]-1-（2-丙烯基）吡咯烷溴化物，其结构式如下： 

罗库溴铵是中短时效的肌松药，但起效快，恢复迅速，是迄今起效最快的一种非去极化肌松药。罗库溴铵的特点同时体现在进人体内后主要被肝脏摄取，以经胆汁排泄为主，经肾排泄次之，对肝、肾功能影响较小；能降低眼内压，用于眼科急诊手术，同时对颅内压无影响，故可安全用于颅脑手术；几乎没有心血管副反应，心率或血压几乎无或微小改变；没有组胺的释放；对体内代谢及离子平衡影响小；无过敏及类过敏反应；反复给药也无蓄积作用；提高了病人用药过程中的安全性。

作为一种安全有效的肌松药，罗库溴铵受到了广泛的关注。WO0044334公开了罗库溴铵与其它传统肌松药组成复方注射剂。US5767112公开了一种含有肌松药和重量比为2-30%且等离子点不大于7的两性离子物质的罗库溴铵的肠外给药组合物。DE19903894公开了一种含有维库溴铵和罗库溴铵且具有协同作用的复方制剂。CN1864667A中公开了一种采用冻干法制备罗库溴铵冻干制剂的方法提高罗库溴铵在制备和储存过程中的稳定性。CN101653412A中公开了一种稳定的罗库溴铵注射用组合物。 

目前文献报道和上市的品种均为含量为10mg/ml的水针剂，荷兰Organon Teknika B.V.公司生产的Esmeron注射液（2.5ml：25mg和5ml：50mg两个规格）于2000年在我国取得进口批准文号。到目前为止，国内有两个厂家取得该产品的批准文号，分别为浙江仙琚制药股份有限公司（国药准字H20093186，规格为5ml：50mg）和华北制药股份有限公司（国药准字H20103235，规格为5ml：50mg及国药准字H20103495，规格为2.5ml：25mg）。 

由于罗库溴铵在水中的稳定性差，直接影响了该药物在临床中的应用。CN1864667A采用冻干法提高罗库溴铵在生产和储存中的稳定性，但是仍存在以下问题：1、冻干工艺耗时长，成本高；2、冻干粉针的生产工艺对设备要求比较高，需要在无菌条件下生产；3、无菌保证水平低，不能采用热压灭菌（终端灭菌）；4、冻干粉针在临床应用时需用水溶解，可能因药物溶解不充分，在给人注射时产生一定危险。CN101653412A通过采用控制药液的pH和加入金属螯合剂为稳定剂的办法来提高罗库溴铵水溶液的稳定性，但存在的主要问题是采用了金属螯合剂依地酸二钠（EDTA-2Na）或者依地酸钙钠（EDTA-2Na-Ca）。 

众所周知，为了在制备注射液的过程中防止金属离子与药物分子的作用，需要加入一定量的金属离子螯合剂，但注射剂应尽可能少的加入辅料以减轻可能对人体造成的危害，特别是对金属螯合剂更要慎用并严格控制。王亚敏在《药品技术评价文集》(中国医药科技出版社，2006年第一版)第一辑第478页中曾提出如下建议：1、静脉给药制剂，尤其是输液产品中如果使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙；2、静脉给药制剂中如果必须使用依地酸二钠，需要充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的资料进行证明。 

   因此，如何根据罗库溴铵分子的结构特点，设计合理的药物处方及制备方法，避免使用金属螯合剂，制备出在制备和储存过程中稳定的注射液是迫切需要解决的问题。 

发明内容

本发明的目的是提供了一种稳定的具体涉及一种稳定的罗库溴铵（rocuronium）注射液制剂，包含有效治疗量的罗库溴铵和pH调节剂、稳定剂、渗透压调节剂。 

本发明的另一目的是提供了一种制备罗库溴铵注射液制剂的方法。