[发明专利]一种治疗青光眼的复合物凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种治疗青光眼的复合物凝胶及其制备方法。

背景技术

青光眼是一种发病迅速、危害性大、随时导致失明的常见疑难眼病。特征就是眼内压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来损害，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退等，其是主要致盲眼病之一。根据世界卫生组织2005年公布的数字，青光眼是全球第二位的致盲因素，仅次于白内障，是全球第一位不可逆致盲因素。全球共有7000万青光眼患者，估计2020年将达到8000万。全球因青光眼引起双眼失明者占全球盲人总数的50％。我国青光眼发病率在一般人群中是0.68％，随着年龄的增长发病率越高，65岁以后可达4％至7％。

布林佐胺是一种局部用碳酸酐酶抑制剂，临床上通过降低眼压用于治疗青光眼。其对人睫状体内占优势的CA-II具有很强的亲和力和抑制作用。临床上适应于高眼压症、开角型青光眼，可以作为对β阻滞剂无效的患者单独的治疗药物，或者作为β阻滞剂的协同药物。布林佐胺化学名称为R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氢-噻吩并(3,2-e)-1,2-噻嗪-6-氢磺酞基-1,1二氧化合物，是一种最新型杂环磺胺类的局部碳酸配酶抑制剂，其滴眼液商品名Azopt，是爱尔康(中国)眼科产品有限公司的产品，1998年经FDA批准在美国上市，在我国于2002年批准进口，是治疗青光眼应用最广泛的药物之一。虽然局部用CAI相比全身用CAI其副作用明显降低，但仍可被全身吸收，已报道有味觉异常（口苦和异味），滴药后出现视野模糊、烧灼感等副作用，不能被病人长期耐受。

目前，通常认为局部给药是用于治疗眼部疾病达到治疗水平的最佳方式。溶液，混悬液和软膏等是眼部给药系统最常用的剂型。从生物药剂学的角度来看，这些剂型作为眼部递药系统时其存在的缺陷大于有效性。尤其是眼药水的生物利用度，这可能是由于流泪和眨眼引起的角膜前快速消除；眼膏能产生视力模糊所以病人顺应性不好。眼睛在递送药物分子时很有挑战性，通常给药后进入眼内的剂量低于5%，被吸收的剂量不到1%。为了增加眼部的生物利用度，延长药物的滞留时间，降低毒性，各种新型眼部给药系统应运而生。在处方中利用一些亲水聚合物如卡波姆、羟丙甲基纤维素等水溶液为载体，改善制剂的生物粘附性及生物利用度，尚不能有效缓释并进入眼后段。传统水凝胶类的缺点会限制它们眼部给药系统的效能。当大量给药时它们不能保证精确而且重现性不好，常常会产生视力模糊，眼睑结痂和流泪。植入给药作为眼后段给药的有效途径之一，近年来得到了很好的发展，但是，植入剂的材料方而还存在许多问题，而且病人顺应性不好，不能自主给药。

原位凝胶是比较理想的眼部药物传递系统，滴注时为液体，进入眼后由于环境的变化发生溶液-凝胶相转变。该眼部传递系统具有给药量准确，重现性好，延长药物在角膜前的滞留时间，从而提高眼部生物利用度，克服了以上制剂的缺点。根据作用机制的不同，可以分为温度敏感型、pH敏感型以及离子敏感型。其中研究最为广泛和成熟的是温度敏感型原位凝胶。温度敏感型凝胶是指在室温或低温状态下为自由流动的液体，给药后由于环境温度的变化在用药部位发生相转变形成凝胶。该传递系统由于结合了溶液剂和凝胶制剂的优点，病人耐受性好，特别适合作为眼部给药的载体。

离子交换树脂作为药物传递系统的有效载体，由于其具有多种优良特性，近年来在药剂学中应用越来越广泛。国内外对其在包括缓释、控释给药、靶向给药、定位给药、速溶、离子导入透皮、鼻腔给药、眼部给药、胃漂浮剂给药和掩盖药物苦味等方面的应用都有较深入的研究，有些产品已经上市。离子交换树脂与解离型的药物结合后，制成树脂-药物复合物，只要混悬介质中离子浓度(特别是活性离子的浓度)较低，药物就很难被交换下来，这样就解决了药物渗漏的问题。以离子交换树脂为载体研制的口服混悬剂是目前研究最成功的缓控释混悬剂。发展最为成熟的离子交换树脂释药系统是美国Pennwalt公司的Pennkinetic系统，该系统以离子交换树脂为载体制备药物树脂，然后进一步通过微囊化制备缓释微粒，以制得的缓释微粒制备缓释液体混悬剂。但其作为眼部给药新载体，目前只有美国上市的倍特舒，这严重制约了离子交换树脂在眼部给药系统的应用。因此，治疗青光眼药物上的改进是目前亟需解决的问题。

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗青光眼的复合物凝胶及其制备方法，可有效解决现有技术副作用大、顺应性不好、生物利用度低、刺激性大的问题。