[发明专利]一种新型非布司他晶型A及其制备方法有效

专利信息
申请号: 201310409030.3 申请日: 2013-09-10
公开(公告)号: CN103588723A 公开(公告)日: 2014-02-19
发明(设计)人: 谢厅;徐仲军;周玉宝 申请(专利权)人: 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司;杭州中美华东制药有限公司
主分类号: C07D277/56 分类号: C07D277/56
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 310012 浙江省杭州市西*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 新型 非布司 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明属于药物化学结晶技术领域,具体涉及一种单一非布司他晶型A及其制备方法。 

技术背景

非布司他于2004年4月在欧盟批准上市,于2009年2月在美国经FDA批准上市。 

非布司他是一种非嘌吟类选择性黄嘌吟氧化酶/黄嘌吟脱氢酶抑制剂,能够抑制黄嘌吟氧化酶的氧化态和还原态,用于治疗与尿酸过高有关的疾病。非布司他主要通过肝脏代谢,可以较好的避免别嘌吟醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应。 

非布司他的化学名称是2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸,具有如下所示的化学结构式: 

中国发明专利CN1642546A记载了由日本帝人公司发明的含有单一非布司他晶型A的固体制剂,提供了稳定且溶出曲线偏差小的固体制剂,其单一晶型的平均粒径优选在3μm以上50μm以下。平均粒径小于3μm时,称量时原料容易飞散,在称量和投料时需要特别注意的缺陷。而当粒径大于50μm时,制成固体制剂时的溶出曲线会产生偏差。 

同时,为了获得平均粒径为3μm以上50μm以下是通过不同型号的粉碎机打粉才能满足要求,具体如下表1,制剂工艺相对复杂。 

表1: 

中国发明专利CN1275126记载了由日本帝人公司发明的涉及非布司他晶型A、B、C、D、G和无定型六种晶型及其制备方法,文献报道晶型A相对稳定。该方法采用的溶剂是甲醇和水,专利相图可知(如图7的I区)能获得无水晶型A(以下简称“晶型A”),该工艺条件由温度以及甲醇和水形成的混合溶剂的组成来确定,并需要加一定量的晶型A作为晶种来诱导晶体的析出,对结晶条件控制非常苛刻,可操作区间非常狭小,极易形成甲醇溶剂化物、水合物或者稳定的晶型C,获得单一晶型A的重现性低,难以实现工业化大生产,并且在此专利中没有提到制备晶型A的收率和纯度。 

中国发明专利CN102267957A公开了制备非布司他晶型A的方法,溶媒优选丙酮,溶解后置于25~40℃静置,当开始有晶体析出时,搅拌20~40分钟,然后置于-15~0℃继续析晶8~ 10小时。该工艺析晶需在零度以下,若工业化大生产,导致生产成本高,不利于工业化大生产,该工艺收率最高为95.4%。 

中国发明专利CN101139325的实施例7中公开了用丙酮制备晶型A的方法,虽然工艺简单,但收率低,仅有50%。 

尽管中国发明专利CN101684108A公开了异丙醇作溶剂制备晶型的方法,其晶型的制备采用的是分阶段的降温和保温静置的方式,析晶温度高,析晶时间长,约30小时,收率低,且其产品的晶型不是晶型A。 

此外,还有中国发明专利CN101525319A、CN101805310、CN101926795A、CN101926794、WO2012020272A2均公开了乙醇作溶剂或含水乙醇作溶剂的制备方法,其产品的晶型均为乙醇溶剂化物。 

世界专利WO2011139886A2公开了采用醇类的混合溶剂,其得到的产品不是晶型A。 

现有技术公开了采用异丙醇制备非布司他产品的方法,但制备的晶型均不是非布司他晶型A,换句话说,采用一般的结晶方法,在异丙醇体系中并不能得到唯一指定的晶型,特别地,不能够获得非布司他晶型A。因此为获得唯一确定晶型的产品,需辅助以其他工艺条件控制来实现。 

目前,制备非布司他晶型A这一单一晶型的文献报道较少,公开的制备工艺多是含有非布司他其他晶型如晶型B,并且制备工艺不稳定,收率低,条件苛刻,难以实现工业化生产。 

目前,报道的非布司他晶型很多,其中晶型A相对稳定,片剂的溶出度较好。因此,本领域需要开发一种获得单一非布司他晶型A、其粒度分布曲线呈正态单峰分布、工艺稳定、结晶条件温和、成本低、非常适于产业化大生产的非布司他晶型A的制备方法。 

代码解释: 

D50:一个样品的累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50%,小于它的颗粒也占50%,D50也叫中位径或中值粒径。D50常用来表示粉体的平均粒度。 

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的不足,提供利于性能更优越的非布司他晶型A。 

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