[发明专利]一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及血小板抑制剂和抗血栓形成药剂的制备方法，更具体而言，涉及氯吡格雷S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯及其硫酸氢盐的制备方法。

背景技术

氯吡格雷硫酸氢盐(Clopidogrel Bisulfate)，化学名S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，英文名methyl(+)-(S)-α-(2-chlorophenyl)-6，7-dihydrothieno[3，2-c]pyridine-5(4H)-acetate Bisulfate，结构式如下所示：

它是血小板聚集抑制剂，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆转地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓形成，由于其作用强度和耐受性高而副作用较少，所以逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定在抑制血栓方面有明显效果。

目前，氯吡格雷硫酸氢盐制备的重点集中在以下方面：1、因考虑原料诸多因素面对工艺路线进行选择；2、拆分目标和拆分方法的选择；3、无效对映异构体的消旋方法的选择；4、目标产物的纯度；5、缩短合成周期。

中国专利申请CN1972950A公开了一种制备氯吡格雷的立体选择性方法，它是以结构式为(a)的化合物和结构式(b)的化合物为起始原料，先以结构式为(c)的旋光活性氨基醇取代结构式(a)化合物中的离去基团y，再与结构式(b)的化合物反应制得目标产物。该方法反应步骤多，工艺路线长，成本较高。

中国专利申请(02803998.X)公开了一种制备氯吡格雷的方法，方法如下：

最后拆分式(I)的(±)化合物或其盐为它的旋光异构体。

但是在该方法中原料价格较高，且因式(V)化合物很难得到纯品，其纯度严重影响目标产物的纯度。

中国专利申请CN101333223A公开了一种氯吡格雷及其盐的制备方法，通过如下反应来制备氯吡格雷及其盐：

第一步：成酯反应

第二步：拆分反应

第四步：取代反应

第五步：关环反应

基于中国专利申请CN101333223A公开的上述方法，本发明人作了进一步的改进和工艺优化，使反应时间缩短，大大减小了合成周期，同时将几步的反应温度变得更加温和，得到产品纯度更高，使其工艺更适合大生产，主要体现在：

(1)在(±)邻氯苯甘氨酸的成酯反应中，采用氯化亚砜为活化剂，使其反应在35℃搅拌10小时，抽滤，即可得到纯度较高的(±)邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐，而CN101333223A中采用浓硫酸作为活化剂，回流反应20小时，蒸除甲醇，得到(±)邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐；且本发明在将(±)邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐中和盐酸盐时，萃取溶剂选择二氯甲烷，降低了CN101333223A中采用氯仿作为萃取溶剂的毒性；

(2)在(±)邻氯苯甘氨酸甲酯拆分反应中选择丁酮作为消旋剂，选择右旋酒石酸作为拆分剂，在回流状态下边拆分边消旋，使其真正达到拆分、消旋同步进行；而在CN101333223A中选择醛和有机酸作为消旋剂，是将拆分完的滤液在90℃下消旋后再拆分，并不是拆分和消旋同步进行，即在其实施例中，将乙腈母液90℃保温1小时，其目的就是进行消旋，随后再加右旋酒石酸重新进行拆分。

(3)在第三步的活化反应中，延长了反应时间到24～27小时，虽然反应时间较长，但大大提高了产物纯度，反应完毕后经简单的酸洗、浓缩所得液，不需精致可直接进行下步的取代反应，且不影响取代反应中间体纯度，这样减少因重结晶而带来的繁琐步骤和成本；

(4)在第四步的取代反应中加入催化剂碘化钾后，回流状态下搅拌27小时即可反应完全，而CN101333223A中不加催化剂，回流70h才可反应完全，这样大大降低该步的反应时间，且本发明在反应完全后，后处理时直接调pH＝1～4，析出的固体即为(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(IX)，粗品纯度达到99％，省去了CN101333223A中先减压浓缩干乙腈，乙酸乙酯萃取后再调pH的繁琐步骤，同时也减少CN101333223A中对粗品的精致操作；

(5)关环反应时间虽长，但避光、40℃反应后大大降低了目标产物的杂质，提高了产品质量。