[发明专利]一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法

权利要求书

1.一种氯吡格雷的制备方法，该方法包括如下步骤：

第一步：酯化反应，即(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备

在甲醇中，加入外消旋体(±)邻氯苯甘氨酸，在-15～20℃温度下在搅拌下滴加氯化亚砜作为催化剂，滴加完后在25～50℃(±)邻氯苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应1～15小时，得到(±)邻氯苯甘氨酸甲酯；

第二步：拆分反应，即(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备

将拆分剂右旋酒石酸溶解于甲醇中，配制成右旋酒石酸甲醇溶液；将第一步得到的(±)邻氯苯甘氨酸甲酯、消旋剂丁酮与乙腈混合，搅拌加热至回流，然后向其中滴加右旋酒石酸甲醇溶液；在温度为75～85℃的条件下边拆分边消旋，反应5～15小时，优选8～10小时，经过滤、干燥，制得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐对映异构体；

将所制得的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶解于纯化水中，用二氯甲烷进行萃取，同时用碳酸钠或碳酸氢钠调节pH至7～8，所得二氯甲烷萃取液浓缩后得到(+)邻氯苯甘氨酸甲酯；

第三步：活化反应，即α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的制备

将2-噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯加入溶剂中，以碱性化合物作为缚酸剂，在25～50℃下搅拌反应约24～27h，反应液经水洗、稀盐酸洗后，减压浓缩至干后，得到α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯；

第四步：取代反应，即(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐的制备

将第二步得到的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯与第三步得到α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯加入溶剂中，在碱性化合物存在下，以氯化钾或碘化钾作为催化剂，在75～85℃的条件下反应24～27h，生成(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯；反应完成后，过滤，滤液用盐酸调至pH＝1～4，过滤、洗涤、干燥，得到(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐；

第五步：关环反应，即氯吡格雷的制备

在40℃～70℃的温度下，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液反应3～4h；而后，反应液用二氯甲烷萃取，制得氯吡格雷。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述第一步中，(±)邻氯苯甘氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1.5～2.5，甲醇与(±)邻氯苯甘氨酸的摩尔比为9～13.5：1。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，在所述第二步中，制得的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐对映异构体的旋光度[α]D/20＝+80°～85°；然后，经过一次精制，得到旋光度大于+91°的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。

4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征是，在所述第二步中，右旋酒石酸与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.8～1.2：1，优选为1：1；消旋剂丁酮与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.7～1.2：1，优选为0.9：1；甲醇与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为3.5～6.5：1；乙腈与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为18～20：1。

5.根据权利要求1、2或4所述的制备方法，其特征是，在所述第三步中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中，其用量与对甲苯磺酰氯的摩尔比为5.5～6.5：1；所述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺，其用量与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.0～1.2：1，优选为1：1；2-噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为0.8～1.0：1，优选为0.9：1。

6.根据权利要求1、2、4或5所述的制备方法，其特征是，在所述第四步中，所述催化剂为碘化钾；所述溶剂为乙腈，其用量与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为10～12：1；所述碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，其用量与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为1.8～2.2：1，优选为2：1；α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为1.0～1.1：1，优选为1：1；碘化钾与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.01～0.05：1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述第五步中，所述关环反应在40℃、避光的条件下进行；甲醛溶液浓度为37～40％，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛摩尔比为1：13～15。