[发明专利]一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成方法，具体地说，是一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法。

 

背景技术

4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶，是合成泮托拉唑的重要中间体——2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的重要中间体，分子式如下所示。

 

泮托拉唑是一种质子泵抑制剂类药物，由德国Byk Gulden公司开发的，主要治疗十二指肠和胃溃疡及缓解重度的反流性食管炎。泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑又一重要的质子泵抑制剂，是用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的相关胃病。泮托拉唑是它的商品名，其化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-哌啶基)-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑（1）。分子结构式如下：

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4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶，是合成泮托拉唑的二个中间体之一——2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的重要中间体。文献报道2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法是以常用原料麦芽酚为起始原料，在碱性条件下进行甲基化反应，再经过氨化得产物3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮（2），然后氯化得4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶（3），在经过双氧水氧化得到4，4通过甲醇钠甲氧化得到产物5，中间体5经过醋酐异构得到6，再经过氯化亚砜氯化成盐得到产品7：2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。路线如下：

从该路线可以看出，4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶（3）是其中的关键中间体。其合成具有重要的价值。而4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶（3）的合成，文献中基本都是采用以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮为主要起始原料，采用了大大过量的三氯氧磷作为反应溶剂和反应原料。4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶（3）的合成文献主要包括：

1.        南通诚信氨基酸有限公司（中国）. 一种2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法[发明专利]. 发明人：邢将军，张新荣，邢晓飞. 申请号：CN 201110172014.8. 申请日：2011-6-24. 公开号：CN 102304083 A. 公开日：2012-1-4. 

该发明提供一种2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：以麦芽酚为原料，依次经甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羟甲基化和二次氯代反应生成得2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。氯代反应中采用了三氯氧磷作为反应溶剂和反应原料。反应结束后，减压蒸去三氯氧磷，加入甲苯洗涤后除去甲苯，残留物倒入水中，加碱调节pH为10-11，再以二氯甲烷萃取后，脱溶得到氯代产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。

2.        刘德龙（徐州师范大学），刘蕴，王苏惠等. 2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备. 徐州师范大学学报(自然科学版)，2003,21(1)，42-45.

该文以麦芽酚为原料，经甲基化、胺化、氯化、氧化和甲氧基化等制得了2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。其中氯代反应中，以三氯氧磷为原料，反应完成后，减压蒸去三氯氧磷，加入甲苯洗涤，残余物倒入水中，加碱调节pH为10-11。萃取后脱溶得到氯代产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。

3.        南京元华科技咨询有限公司（中国）. 潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法[发明专利]. 发明人：李华. 申请号：CN 201010136871.8. 申请日：2010-3-31. 公开号：CN 101875629 A. 公开日：2010-11-3.

该发明公开了一种潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，包括以下步骤：(1)制备3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮；(2)制备3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮；(3)制备4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶；(4)制备4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物；(5)制备3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物；(6)制备2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶；(7)制备2-氯甲基-3,4-二甲基吡啶盐酸盐。该发明采用麦芽酚作为反应原料，氯代反应中采用了三氯氧磷作为反应溶剂和反应原料。反应结束后，直接用30%氢氧化钠溶液调节pH为5，再用二氯甲烷萃取，脱溶得到氯代产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。