[发明专利]福司曲星衍生物、其药用用途及制备方法

说明书

本申请为申请号为200810091830.4，发明名称为“福司曲星衍生物及其药用用途”的申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及一类新型的福司曲星衍生物，特别涉及一系列新型硫代磷酸、磷酸类似物或磷酸模拟物的福司曲星衍生物（FST衍生物）,以及这类化合物的制备方法和在制备抗肿瘤、抑制细胞过度增长和中止细胞生长的药物组合物中的应用。 

背景技术

福司曲星(Fostriecin或FST)是最初从土壤微生物Streptomyces pulveraceus中分离出来一类新型磷酸脂的聚酮化合物(1983)，并且也在2001年由Boger实验室成功地被化学全合成出，同时也从天然的FST产生菌株分离检测到其它FST类似结构化合物PD113270和PD113271,其结构式如下所示（见Lewy et al.,2002）。 

已知FST体外对白血病、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等肿瘤细胞具有活性（白血病细胞L1210，IC50=0.46mM），体内也表现出好的抗肿瘤疗效。一般认为FST的抗肿瘤活性来自于对蛋白磷酸酶PP2A（IC50=1.5nM）和PP4（IC50=3nM）的选择性抑制。有报道化学合成和天然产生的FST类似物具有相似的活性，关于FST及其类似物的更多信息，参见Lewy et al.,2002,Fostriecin:Chemistry and BiologyCurrent Medicinal Chemistry9:2005-2032,以此作为参考。FST的I期临床试验由于产品不同批次间化学纯度难以控制以及化合物的在体内外的稳定性较弱而停止（如FST去磷酸化成为无活性的去磷酸FST）。 因此发明制备高纯度，尤其是高稳定性的FST衍生物是有很大的必要性。 

FST是拓扑异构酶II的弱抑制剂（IC50=50mM），但却是PP2A和PP4的最有选择性的抑制剂。由于其它蛋白磷酸酶抑制剂如大田软海绵酸（okadaic acid）和花萼海绵诱癌素（calyculin A）通常具有肿瘤促进活性而非抗肿瘤活性，所以FST的抗肿瘤活性和酶抑制活性间的关系令人非常感兴趣。另外值得注意的是FST能促进染色质的紧缩（compaction）并使肿瘤细胞对放疗敏感。因此为了能获得治疗肿瘤或其它疾病有效的治疗方案，无论是单独用药还是联合用药，需要开发新型FST类似物。如果能制备稳定性更高的FST衍生物，这样的化合物可能在临床上更有效，从而也就有了更加有效的治疗癌症的手段。将有望成为新型作用机制的新型抗肿瘤药物。 

发明内容

本发明的目的在于提供一系列新型更稳定的FST化合物；并提供了该类化合物的制备方法,如采用化学修饰和/或基因操作的方法。本发明进一步提供了这类新型FST化合物在制备抗肿瘤、抑制细胞过度增长和中止细胞生长的药物组合物中的应用。 

本发明提供的福司曲星衍生物，具有如下通式（I） 

其中， 

R1为 

R1不为磷酸基； 

R2,R3，R4各自独立地选自H，OH，OR5，NHR₆和低级烷基； 

W为O,O-CRjRj或NRj； 

G为P，S或C； 

X为SR6，OR5或NHRj，当G为硫S时，X为=NRj或=O； 

Y为OR5，NHRj，未取代的低级烷基或被羟基、低级酰氧基、低级烷酰基、低级烷氧基、氨基、卤素、低级烷酰氨基或低级酰基氨基取代的低级烷基，或CF3； 

R5和R6分别为H,Na,K，或未取代的低级烷基或被羟基、低级酰氧基、低级烷酰基、低级烷氧基、氨基、卤素、低级烷酰氨基、低级酰基氨基取代的低级烷基； 

当G为C时，X不存在； 

Rj为H,OH,烷基或卤素，其中所述卤素优选为F。 

Rn为O,NRj或S。 

上述的“低级”所指的碳数为1-4个碳。 

其中，通式I化合物可以利用FST或其衍生物如前述的PD113270，通过生物或/和化学修饰而脱磷酸,再进行磷酸衍生物修饰而制得。 

本发明的化合物包括具有通式（II）的FST衍生物，其为硫代磷酸FST,见下式(II)。