[发明专利]原位脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及原位脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途。 

背景技术

原位凝胶即在位凝胶，是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。药物与凝胶材料可以制成均一、混悬的乳胶稠厚液体或半固体的凝胶剂。凝胶剂具有良好的组织相容性，在给药部位滞留时间长；同时可起到贮存药，防止药物受环境影响等作用。 

根据形成机制的不同，可以将原位凝胶分为温度敏感型、pH敏感型以及离子敏感型等。原位凝胶剂作为一种新型的药物剂型，广泛用于缓释、控释及脉冲释放等新型给药系统，原位凝胶可应用于皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种途径给药。 

局部麻醉药，是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称“局麻药”。在保持意识清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。一般的，局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。 

最早应用的局麻药是从南美洲古柯树叶中提出的生物碱可卡因（cocaine）,但由于吸收后毒性大，使用受到限制。1904年根据可卡因的化学结构特点，人工合成了低毒性的普鲁卡因（procaine）后，使用范围不断扩大。1943年合成的利多卡因（lidocaine）则是酰胺类局麻药的典型。根据化学结构类型，可将局部麻醉药分为：对氨基苯甲酸酯类（普鲁卡因、苯佐卡因）、酰胺类（利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替杜卡因、丙胺卡因等）、氨基醚类及氨基酮类（达克罗宁）等。 

一般来说，局麻药的浓度和给药部位决定神经阻滞的性质和范围。但是该类药物体内生物半衰期短，加之其扩张外周血管作用，使得一 次性给药局部麻醉持续时间短。目前，进行临床局部麻醉时需小剂量频繁给药以维持有效治疗浓度。剂量较大时，有效治疗浓度的维持时间长，但最大血药浓度C_max超出治疗窗，导致副反应。 

开发长效制剂，可在较长时间内维持药物的有效治疗浓度，大大降低副作用的发生，使病人免受多次给药的痛苦，从而降低成本。 

布比卡因的原位凝胶注射剂是Hospira公司和DURECT公司协议以后者的SABER技术开发的制剂。商品名拟定为POSIDURTM，目前已处于Ⅲ期临床研究阶段。制剂辅料主要为可生物降解的蔗糖醋酸异丁酸酯，和有机溶剂吡咯烷酮。含游离碱式的布比卡因为660mg/5ml。注射前，制剂为普通溶液状态。在缝合伤口前的手术部位注入后，与局部体液接触粘度增大形成凝胶，于局部组织缓慢释放，发挥最长达72h的局麻效果，但是使用了蔗糖醋酸异丁酸酯和吡咯烷酮类有机溶剂，安全性有一定的风险。 

专利申请CN200580025364.4公开了一种可注射的非脂质体组合物，实施例6中公开了氢化大豆磷脂用量为30%(W/W),丙二醇和油酸乙酯用量均为25%(W/W)，盐酸布比卡因的载药量仅有2%(W/W)，而且为不澄清透明的糊剂，注射困难。 

专利申请CN 93119112.2中公开了一种原位磷脂凝胶，所用的溶剂为基本上不溶于水的药学上可接受的有机溶剂，实施例中用的是MCT，该产品在注射入体内前应该为乳剂，制备时需要强外力作用，而且均匀性容易较差，产品控制困难。 

HE Warriner等人在Science,16February1996:Vol.271no.5251pp.969-973中报道了加入了PEG-DMPE的凝胶，体系粘度随着水含量的增加而增加，但只是研究了空白普通凝胶，并未涉及载药原位凝胶。 

专利申请CN201110036587.8中公开了一种可注射的脂质凝胶，使用20%到40%的磷脂形成囊泡型凝胶（VPG），该专利方案中不含有有机溶剂，注射前是一种半固体的凝胶体系，与本专利的技术方案有本质的区别。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种原位磷脂凝胶药物制 剂，该制剂便于注射，最大载药量高、有较好的缓释效果。 

本发明所要解决的另一个技术问题在于提供一种原位磷脂凝胶药物制剂，该制剂注射前是均一、澄清的溶液，均匀度好，质控容易。 

本发明所要解决的一个技术问题在于提供一种原位磷脂凝胶药物制剂的制备方法，该方法简单、快捷，并能用于工业化生产。 

本发明所要解决的再一个技术问题在于提供一种原位凝胶制剂在制备缓释载药系统中的应用。