[发明专利]一种咪达那新药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种用于治疗尿失禁的药物组合物，特别涉及一种提高难溶性低剂量药物含量均匀度、溶出速度及稳定性的方法。

背景技术

据统计，1987～1994年合成的2246种药物中，有31.2％的溶解度不超过20μg/ml；有人估计，近年合成的药物，有约1/3的溶解度不足10μg/ml，有1/3溶解度为10～100μg/ml。口服固体制剂给药后，必须经过崩解、溶出才能被胃肠道上皮细胞膜吸收进入血液循环而发挥疗效。对于生物药剂学分类系统Ⅱ类药物，由于药物渗透性高而溶解性差，药物体内溶出缓慢，血药浓度难以达到治疗有效浓度，溶出成为吸收的限速步骤，此类药物在治疗上表现出高度的生物不等效，极大地制约了这种类型药物的临床开发及使用。现已有很多新方法、新技术用于提高BSCⅡ类药物的溶出速度，如纳米混悬剂、自微乳化技术、固体分散技术、固体脂质纳米粒等，但这些技术在工业生产中往往需要投入先进的机械设备和制药技术，并且制备工艺复杂，成本高，难以推广。

新药产品研发过程中常常会遇到规格剂量较低（5mg、2mg甚至0.1mg）的品种，为了方便药物的取用和分装，制成制剂后辅料的用量会达到活性成分的几十倍甚至上千倍。这种药物若要被制成固体制剂，如何使物料混合均匀以保证含量均匀度即成了处方工艺研究过程中的难点。现有的试验生产过程中常用等量递加、喷雾干燥、将药物溶解在粘合剂中等办法改善低剂量药物的混合均匀度；但这些混合方式常具有混合时间较长，需要对药物进行溶解或加热，需要先进的设备和制剂技术等缺点，不适合推广使用。若需要制成制剂产品的低剂量药物属于难溶性药物的，喷雾干燥等办法由于溶液体积大的缺陷而变得更加不适用。

粉末直接压片技术由于其制备工艺简单，没有制粒、干燥过程、节能省时、保护药物稳定性，提高药物溶出度，工艺使用度高级工业自动化程度高正越来越多的被制药企业采用，有资料显示国外约有40%片剂品种采用这种工艺生产，但是这种工艺通常只适用于载药量10%～15%的品种，载药量可根据实际情况适当放宽至5%～40%。载药量太低，主药就不易分散均匀。

咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药,具有高度膀胱选择性,用于膀胱过度活动症的治疗,于2007年6月在日本上市。咪达那新具有二苯基丁酰胺结构,是一种新型高效抗胆碱药物,它选择性作用于M3和M1受体,阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用,令逼尿肌松弛,每日2次,每次服用0.1mg咪达那新,可显著改善膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频、尿禁等症状。咪达那新具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用,而且对膀胱的选择性强于唾液腺，对于脑组织中但碱受体亲和力较低，因此中枢和外周不良反应较少。

咪达那新难溶于水，目前上市产品的规格仅为0.1mg，有报道称光照条件下咪达那新稳定性较差，因此将其制成药物组合物将面临改善其溶出、含量均匀度及药物稳定性的问题。

发明内容

为解决产品易发生的含量均匀度差和溶出度低和稳定性差的问题。

本发明的目的是提供一种咪达那新药物组合物。

所述的咪达那新药物组合物包括活性成分咪达那新、惰性不挥发性溶剂、多孔性辅料等。

本发明所指的咪达那新是一种难溶性，单剂量仅为0.1mg的稳定性较差的用于治疗尿失禁的药物。

本发明所述的惰性不挥发性溶剂包括丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80等。

惰性不挥发性溶剂的用量占制剂总重量的0.5%～10%，优选为2%～5%。

本发明所述的多孔性辅料包括：微晶纤维素、淀粉、喷雾干燥乳糖或其混合物，优选微晶纤维素、淀粉或其混合物；用量占制剂总重的20%～90%，优选40%～70%。

所述的咪达那新药物组合物还可以包括崩解剂、填充剂。

本发明所述的崩解剂是可以选自羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，用量约占制剂总重的0%～5%。

本发明所述的填充剂是选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或多种，用量约占制剂总重的5%～70%，优选20%～50%。

本发明所指的咪达那新药物组合物具有含量均匀度好，溶出速度快和稳定性好的特点。

本发明所指咪达那新药物组合物的存在形式可以为片剂和胶囊剂。

本发明的还一个目的是提供了咪达那新药物组合物的制备方法。

本发明所指的咪达那新药物组合物的制备过程包括：