[发明专利]一种发酵生产红霉素的方法

说明书

本发明属于生物发酵生产领域，提供了一种发酵生产红霉素(Erythromycin)的方法。该方法以红色糖多孢菌（Saccharopolyspora erythraea）为出发菌，主要包括斜面菌种的制备、摇瓶种子液的制备、种子液培养以及发酵罐工艺控制等四个步骤。本发明在种子罐、发酵罐培养基和发酵过程补料中使用精炼棉籽油代替豆油，降低了发酵成本，在优化发酵工艺的基础上使红霉素的发酵效价和红霉素A含量均有较大提高，适合于工业化大生产。

技术领域

本发明属于生物发酵领域，具体涉及一种发酵生产红霉素的方法。

背景技术

红霉素（Erythromycin，Er）是由红色糖多孢菌（Saccharopolyspora erythraea）产生的次级代谢产物，属于大环内酯类的抗生素。红霉素对需氧的革兰氏阳性球菌和杆菌有强大抗菌作用，但对于大多数需氧革兰氏阴性杆菌无效。然而对其它革兰氏阴性细菌如淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、多杀巴氏菌、苍白密螺旋体、百日咳杆菌、空肠弯曲菌及嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体有抑制作用。

近年来，由于红霉素自身的抗药性以及其它一些副作用影响了其自身的使用，但是后来开发出的第二代的红霉素衍生物大都克服了红霉素的缺点，这些衍生物是半合成的红霉素，主要有阿奇霉素(Azithromycin)，克拉霉素(Clarithromycin)，地红霉素(Dirithromycin)，罗红霉素(Roxithromycin)，氟红霉素(Flurithromycin)等，这些第二代的红霉素是以红霉素为母核合成的各种衍生物，经结构改造后，增加了对酸的稳定性，吸收更好，可减少服药次数，扩大了抗菌谱，提高了抗菌活性，不良反应明显减少。由于红霉素第二代衍生物的这些优越性导致了红霉素的需求与产量不断增长，具有很好的市场前景。

自1952年发现红霉素后，红霉素就成为了抗生素生产中的一个重要品种。通过六十年的不断发展，红霉素的产量有了大幅度的提高，红霉素的需求量也大幅度上升。但是，我国的红霉素生产长期以来仍低于国外的水平，发酵单位低、成本高仍是重要的问题，影响了红霉素生产的发展。进行菌种改良和发酵工艺改进是提高红霉素生产水平的两个重要途径。进行菌种改良需要较长的时间，进行培养基改进和工艺调整是比较快速的方法，对红霉素生产水平的提高和成本的降低有着重要意义。

工艺改进方面：宋小锋等在《红色糖多孢茵变温发酵生产红霉素的研究》（中国抗生素杂志2009年12月第34卷第12期722-725）考察了不同温度(29～34qE)对红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea)合成红霉素(erythromycin)的影响，对不同温度下的发酵过程进行动力学特性分析，在此基础上提出了红霉素合成的变温培养方法：延滞期及对数期初期温度控制在33～C，发酵中期32～C，后期降温至29～C的条件下进行培养。采用此变温培养进行发酵，红霉素的化学效价和生物效价比恒温32℃培养对照组分别提高了24％和11.1％。