[发明专利]一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物及其制备方法，以及由其制备得到的含有治疗有效量的利拉鲁肽的冻干粉针剂。

背景技术

近年来，随着经济的快速发展，人民生活水平不断提高，一些疾病的发病率也随之发生了改变。其中糖尿病发病率的上升及患者的低龄化尤显突出。估计目前全国20岁以上糖尿病患病人数超过2000万，糖耐量低减患者人数超过3000万，其中90%以上为2型糖尿病。一直以来，全球科学家都在不断探索全面治疗糖尿病的新途径。到底有没有一种药物，可以满足患者的多种需求—既能有效控制血糖升高，又能降低低血糖风险、避免体重增加，并解决胰岛β细胞功能不断衰竭、继发性药物失效等问题。如今，GLP-1（胰高糖素样肽-1）类药物的出现让2型糖尿病患者看到了新希望。

GLP-1是由肠道细胞分泌，能促进胰岛素分泌的一类激素。人吃进食物后，肠道受到刺激就会分泌这种激素，从而降低血糖。为了将GLP-1制成药物用于临床，科学家对人体GLP-1的肽链进行了精准的修改，这样其半衰期就从2分钟延长到了13个小时，由此制成的长效人GLP-1类似物，名为“利拉鲁肽”（商品名为诺和力）。

利拉鲁肽（Liraglutide）是由Novo Nordisk A/S公司研发的新型2型糖尿病治疗药物，具有降低血糖、减轻体重、促进胰岛细胞再生以及心血管系统保护等多种效应，临床应用前景广阔。其是一种酰化胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，分子式为C172H265N43O51，相对分子质量3751，该药物在美国于2010年1月批准上市，上市剂型为注射液，商品名为诺和力（Victoza），每天只需使用一次，当血糖水平过高时，它通过刺激胰岛素释放和抑制食欲而发挥作用。动物实验证实，诺和力能减少β细胞凋亡，增加β细胞再生，从而使β细胞数量得以增加，在理论上有可能延缓病程的进展和并发症的发生。这种集多种效果于一身的药物特点是传统的糖尿病药物所不具备的，因此，以诺和力为代表的GLP-1类药物的出现，在2型糖尿病治疗领域具有重要的里程碑意义。

研究发现，利拉鲁肽容易受各种环境因素影响，如对温湿度、光照等较敏感，有关物质和高分子蛋白会随着保存时间的延长而发生变化。目前市场上的利拉鲁肽注射液必须在避光且低温的条件下才能保证其稳定性，这导致在实际治疗中存在很多问题。首先，在长途运输中难以保证低温避光条件。其次，糖尿病属于慢性病，需要长期甚至终身治疗，市场上的利拉鲁肽注射液是用一次性的注射剂卡式瓶包装的，使用时与某些注射器械结合后实施注射，因操作简单，剂量准确，对患者进行一定的注射知识培训即可自行完成注射，因此，随之而来的问题是，大多患者为了方便，势必将药品带回去进行自行注射，此时，无法保证将药品低温保存，也无法保证药品在有效期内使用完毕，这些行为也就无法保证合格的药品，患者使用的药品可能早就因为受到温湿度和光照等环境条件的影响而导致稳定性变差了，从而已经影响了药品的安全性和有效性，这些行为存在安全隐患。再者，目前市场上的利拉鲁肽注射液添加了防腐剂苯酚，用量大时对人体组织有腐蚀作用，还可致人体中毒，另外添加的丙二醇，用量较大时可能会产生溶血现象，因而在使用这些辅料时应严格控制其用量，对于这种慢性病，长期服用含有这些辅料的药品可能存在安全隐患。如果可能，尽量用安全性更好的辅料代替。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物，其包含治疗有效量的利拉鲁肽和药学上可接受的载体，该药学上可接受的载体包括缓冲液、pH调节剂和增加稳定性的赋形剂，该药物制剂组合物不包含防腐剂，并在室温条件下具备良好的稳定性。

在本发明优选的实施方案中，利拉鲁肽在药物制剂中的浓度为0.1mg/ml～3.0mg/ml，更优选为0.3～1.0mg/ml，最优选为0.9mg/ml。

在本发明优选的实施方案中，缓冲液选自磷酸钠盐或铵盐、醋酸钠盐或铵盐、枸橼酸钠盐或铵盐中的一种或二种以上，更优选为磷酸钠盐、醋酸钠盐和枸橼酸钠盐中的一种或二种以上，最优选为磷酸钠盐。

缓冲液在药物制剂中的浓度优选为0.1mg/ml～5.0mg/ml，更优选为0.5mg/ml～3.0mg/ml，最优选为1.0mg/ml～2.0mg/ml。

在本发明优选的实施方案中，pH调节剂为氢氧化钠或盐酸，调节pH值优选为6.5～9.0，更优选为7.0～8.5，最优选为7.9～8.4。