[发明专利]水溶性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及水溶性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，具体涉及水溶性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途，尤其是作为注射剂在防治急性ST段抬高型心肌梗死方面的用途。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)作为不可逆型P2Y₁₂受体拮抗剂是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物。临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。临床研究发现，氯吡格雷口服生物利用度很低，且起效慢，对血小板的抑制有延迟作用的缺点(Cardiovascular Drug Reviews，1993，11：180)，且存在“氯吡格雷抵抗”现象(Circulation，2004，109：166)。

普拉格雷(Prasugrel)是新上市的口服抗血小板药，也是一个不可逆型P2Y₁₂受体拮抗剂。与氯吡格雷相比，虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血风险(N Engl J Med，2007，357：2001)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等。

替卡格雷是第一个上市的口服的可逆型P2Y₁₂受体拮抗剂。与氯吡格雷相比，替卡格雷具有起效快(峰值作用发生在用药后2～4h)、对血小板的抑制作用显著的优点，但替卡格雷与CABG无关的主要出血率高于氯吡格雷组。此外，替卡格雷其他常见不良反应有呼吸困难和缓慢心律失常等。

中国专利申请201010624329.7公开了光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其中，代表性化合物维卡格雷(实施例5，化合物I-2)显示了比氯吡格雷更强的抗血小板聚集活性及更高的口服生物利用度。

值得注意的是，上述抗血小板聚集药物由于水溶性差的原因都是作为口服制剂使用的，因而它们的起效速度相对于注射制剂要慢很多，而这对于急性冠脉综合征急重症患者是非常不利的，尤其是对于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者来说，由于口服抗血小板聚集药物起效慢而导致经皮冠状动脉介入治疗(PCI)效果差且患者预后不佳。

研究人员曾尝试将已上市的抗血小板聚集药物如氯吡格雷和普拉格雷等开发成注射制剂以提高疗效并缩短起效时间，但都没有成功，其主要原因在于：(1)氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷等药物的水溶性非常差，且其在水中的溶解度具有很强的pH值依赖性。例如，在专利US4847265、EP099802和EP281459中所描述的氯吡格雷及其盐溶液的pH值都低于2.0，若用于注射给药，将会导致患者非常痛苦。(2)此类药物成盐后在水中的溶解度虽有所增加，但由于酸离子的存在而导致药物稳定性很差，在水中的降解(主要包括酯水解等)非常严重。例如，专利WO0010534中指出氯吡格雷的盐在水溶液中不稳定，降解严重，因此制备可供注射用的氯吡格雷及其盐的注射剂非常困难。普拉格雷的盐(如盐酸盐和马来酸盐等)在固体状态下的稳定性也不是很高，这已经给固体制剂带来很多困难，而这些盐在溶液中的稳定性极差，酸催化的醋酸酯的水解非常严重，因此几乎无法制备注射制剂。(3)有研究通过使用药用辅料助溶的方式以增加药物的溶解度和稳定性，进而制备注射剂。例如，WO9717064采用甘露醇和丙氨酸以提高氯吡格雷盐的稳定性并尝试制备其冻干粉，但由于在冻干时易形成不溶性的聚集物，因而得不到所需的冻干粉。在此基础上，WO0010534采用泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯Solutol和磷酸缓冲盐等制备氯吡格雷的冻干粉，但该方法非常麻烦，成本高，且由于多种药用辅料的使用而导致注射剂带有一定的刺激性，不利于临床使用。(4)氯吡格雷是一个前药，它必须经过肝脏的两步代谢激活才能发挥疗效，而第一步CYP2C19介导的代谢是一个速率限制步骤，因此，即便是氯吡格雷的注射剂也很难达到起效快的目的。

目前，抗血小板聚集新药研究的热点之一是研制水溶性的可注射使用的药物制剂。例如，坎格雷洛(Cangrelor)和伊诺格雷(Elinogrel)作为新型抗血小板聚集药物已进入III期临床研究，这两个药物的最大特点是可以通过静脉注射给药(Thromb Res2008，121，527-34；Future Cardiol2010，6，445-53)，从而避免了口服药物在吸收、代谢过程中产生的问题，进而达到快速起效的治疗目的，尤其适用于STEMI患者。然而，这两个新药的III期临床研究都因疗效或安全性原因而被提前中止。