[发明专利]一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体属于脂质纳米技术领域，尤其涉及一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法。

背景技术

固体脂质纳米粒（solidlipidnanoparticles，SLN）是20世纪90年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，是指粒径在10~1000nm，以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统。

具有可以控制药物释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等优点，从而提高疗效，减轻毒副作用。可以通过高压乳匀法进行大规模生产。虽然SLN在载药量，稳定性方面还存在一些问题，但其作为一种很有希望的新型载体系统，其在靶向和缓控释方面的极大应用价值，使其已经成为国内外药学研究者的研究热点。

多西他赛为紫衫醇类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2期和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。临床研究表明，对于蒽环类耐药乳腺癌，多西他赛较紫杉醇有更高的疗效。多西他赛是目前为止蒽环累耐药乳腺癌的二线治疗中最有效的药物，在非小细胞肺癌的单药治疗和联合化疗中，多西他赛是最有效的药物之一。

目前市售的多西他赛只能用于静脉滴注，因多西他赛不溶于水，略溶于乙醇，但加水后即析出结晶。为制备多西他赛注射剂，市售的多西他赛注射液或注射用多西他赛均系以吐温80和乙醇（1:1，v/v）为溶剂，外加（包装小盒内再附带1支）13%的乙醇制备而成的浓溶液。吐温80是常用的表面活性剂，但吐温80有严重的毒副作用，特别是高过敏性，用于静脉内注射，会引起严重的过敏反应，包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风症等过敏反应症状。这些不良反应在人的临床试验中可以非常严重，有死亡的报道，故临床用药常实施预处理：所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。即使这样，一些病人仍然会过敏，6.5%的病人会产生国米性水肿，5%的病人会因为过敏而不得不停止使用。另外，虽然吐温80能增加多西他赛的溶解性，但在溶液状态下的多西他赛稳定性差，有效期短，；在包装小盒内附带1支13%的乙醇，无疑增加了生产成本和患者的负担。因此寻找一种合适的载体，将多西他赛包裹，做成一种稳定的剂型，以增加疗效，降低其生产成本和患者的负担，已成为研究人员的追求目标。

SLN又称为固体脂质体，是一种室温下为固态的天然或合成的脂质或类脂。主要适于包裹难溶性药物，用作静脉注射或局部给药，还可作为靶向定位和控释作用的载体。相对于常见的药物载体，如脂肪乳、脂质体、聚合物纳米微粒等存在的热力学不稳定、毒副作用大和易被单核吞噬细胞系统消除等问题，SLN作为药物传递系统载体，具有生物相容性好、可生物降解、载药能力强、物理化学存储稳定、对靶器官有特异趋向性、成本低和利于大规模生产等优点。基于上述优势，SLN在药学领域的应用已经被越来越多的药学研究者所重视。

发明内容

本发明提供了一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法，本发明可以克服多西他赛水溶性差，溶液状态下稳定性差，有效期短，市售注射液毒副作用大等缺点。

为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：

一种注射用多西他赛纳米粒的制备方法，它包括以下步骤：

(1) 按多西他赛纳米粒的配方量称取以下组分，以质量百分比计：

油相：多西他赛             0.05-10%；

大豆磷脂           1.5-35%；

蛋黄磷脂           1.5-35%；

维生素E           0.02-2%； 

胆固醇             0.01-5%； 

冻干支架剂：               5-70%； 

稳定剂：聚甲基丙烯酸钠   0. 01-5%； 

水相：泊洛沙姆 188      0.01%-5%；