[发明专利]含有帕拉米韦和/或其衍生物制剂的给药方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及(1S，2S，3S，4R)-3-[(1S)-1-乙酰氨-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸(C₁₅H₂₈N₄O₄：帕拉米韦)及其衍生物如可药用盐，酯，水合物或无定形物等化合物作为神经氨酸酶抑制剂，通过肺部靶点直接呼吸给药用于治疗流感的方法。

背景技术

众所周知，流行性感冒（Influenza）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，传染性强，发病率高，容易引起暴发流行或大流行。

据世界卫生组织WHO的数据2013年爆发的H7N9禽流感截止到5月30日已造成132人感染，其中37人死亡，死亡率高达28%。2009年到2010年流行的H1N1猪流感（Swine Flu）得到实验室证实的案例超过214个国家和地区遭到感染，导致超过18，138人死亡。1957年爆发的亚洲流感甲型H2N2（Asian Flu）和1967年爆发的香港流感甲型H3N2（Hong Kong Flu）造成约4百万人死亡。1918年到1919年流行的西班牙流感H1N1亚型（Spanish Flu）造成约5千万到1亿人死亡。WHO估计全世界每年的季节性流行流感造成约3百万到5百万严重病例，约25万到50万死亡。除此之外，造成的经济损失也相当严重，如仅在美国每年的流感造成的费用超过100亿美元，并估计未来如有大流行可能会导致直接或间接超过几千亿美元的费用。一项研究估计，如果今天出现了类似1918年毒力菌株的流感，可以造成死亡人数在5千万到8千万之间。

突发性流感之所以造成很大危害，在于流感病毒易于变异。流感病毒系正粘病毒科的RNA病毒，感染鸟类和哺乳类动物。流感病毒有甲，乙，丙三种，其组成基本类似，由两种糖蛋白组成病毒包膜包裹核心芯，核心芯含有RNA基因组和其它病毒蛋白保护RNA。通常基因组含有7到8个负链RNA片断，每一个含有一到2个基因，用于为基因产品（蛋白）编码，例如甲型流感病毒在8个RNA片断上含有11个基因，编码11种蛋白，如血凝素hemagglutinin（HA），神经氨酸酶neuraminidase（NA），基质蛋白matrix protein（M）和离子通道蛋白Ion Channel(M2)等。血凝素和神经氨酸酶是病毒颗粒外部的两个大的糖蛋白，血凝素是凝集素介导病毒结合到靶点细胞并使病毒基因组进入到靶点细胞内，而神经氨酸酶涉及到通过裂解与糖结合的成熟病毒颗粒，从感染细胞释放子代病毒。因而这些蛋白是抗病毒药物的目标，它们也是引起抗体的抗原，如甲型流感病毒根据抗体对HA和NA的应答响应又可分为不同的血清型，如H1N1，H2N2，H3N2等等，最新流行的是H7N9。

由于RNA聚合酶不存在校对功能，依赖RNA复制病毒基因组的RNA聚合酶大约每1万个碱基造成一个错误，这大约是流感病毒RNA的长度。因此，多数新产生的流感病毒是突变体，造成抗原飘移，随着时间推移抗原在病毒表面缓慢变化。如果超过一种以上的病毒同时感染了一个细胞，病毒RNA上的8个分离片段的基因组分离容许混合或重组多个病毒RNA。这样在病毒遗传导致的快速变化产生抗原漂移，形成从一个抗原到另一个抗原的突然转变。这种突然大的改变使得病毒感染新的宿主种类并且迅速克服保护性免疫，成为高致病性病毒。这是突发性致命流感出现的重要原因。流感基因易于在不同品种之间交叉重组，因而形成新的致命病毒，如2009年的大流行，从来自美国病人分离出的病毒含有四种不同流感病毒，北美猪流感，北美禽流感，人流感以及典型的在亚洲和欧洲猪流感病毒。这一新毒株的出现是由于在所有四个不同H1N1亚型菌株的人流感和猪流感基因重组的结果。