[发明专利]改进的维生素B1中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷合成方法，属于维生素B1及其衍生物生产技术领域。

背景技术

维生素B1又称硫胺素或抗神经炎素,是由嘧啶环和噻唑环结合而成的一种B族维生素，结构式如下：

维生素B1具有多种重要的生理作用：它能保护神经系统，还能促进肠胃蠕动，帮助碳水化合物消化，改善精神状况，维持神经组织、肌肉、心脏的正常活动，另外维生素B1有助于对带状疱疹的治疗。维生素B1的合成制备一直备受关注，其中，2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是目前常用的制备维生素B1的关键中间体。关于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成，主要有氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三种路线。

氰基嘧啶路线（路线1）以丙二腈为起始原料，和原甲酸三甲酯缩合制备甲氧甲叉基丙二腈，氨气取代得到氨基甲叉基丙二腈，后者和乙基乙酰亚胺盐酸盐缩合得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该路线1需要使用大量的乙基乙酰亚胺盐酸盐（1.8至2当量），该原料和丙二腈价格昂贵，不利于产品成本降低。中国专利文件CN102712602A（CN201080053163.6）公开了一种制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成方法。以丙二腈为起始原料，在碱的作用下丙二腈与离子盐化合物在溶剂中反应，产物直在碱存在下与盐酸乙脒缩合成环，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。

甲酰嘧啶路线（路线2）是以丙烯腈为起始原料，和亚硝酸甲酯反应制备3,3-二甲氧基丙腈，再甲酰化生成相应的烯醇钠，后者和丁醇作用生成3-丁氧基-2-（1,1-二丁氧基甲基）丙烯腈，再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰基嘧啶，与盐酸羟胺反应生成相应的羟胺化合物，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。日本专利59046274、及WO2009151098均采用该路线，该路线2反应步骤复杂，反应周期长，并且要使用高压釜（约50公斤压力）进行加氢反应，难以工业化实施。

甲酰氨基嘧啶路线（路线3）以3-氨基丙腈为起始原料，在甲醇钠作用下用甲酸甲酯甲酰化制备α-甲酰基-3-甲酰氨基丙腈，后者和邻氯苯胺作用生成2-甲酰氨甲基-3N-（2-氯苯基）氨基丙烯腈，再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶，经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。美国专利2377395和德国专利2748153均采用了该路线，该路线3是原料便宜易得，各步反应条件相对温和，并且收率较高。但该路线3的不足之处是：使用高度致癌的邻氯苯胺，操作环境要求高，不利于环境保护；并且尽管经过水蒸汽蒸馏和多次重结晶,仍然难以除去最终产品维生素B1中的微量邻氯苯胺。

路线1：

路线2：

路线3：

另外，CN1319592A(CN01112307.9)还提供了2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，是在催化剂存在下使2-甲基-4-氨基-5-烷氧基甲基嘧啶与氨反应,催化剂是路易斯酸。该方法反应温度高，反应选择性差，收率低，难以工业化实施。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种改进的维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷制备方法。

术语说明：

液相检测：利用液相色谱仪进行反应监控和纯度检测。

气相检测：利用气相色谱仪进行反应监控和纯度检测。

本发明的技术方案如下：

一种制备式（1）2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，

通过使式（2）3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈与式（3）乙脒在路易斯酸催化条件下进行缩合反应生成相应的式（4）缩合物，

式（2）中R代表烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，Ar代表苯基或烷基苯基；

该式（4）缩合物不经过分离，直接和式（5）原甲酸三甲酯一锅法成环得到式（6）的2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶；

其中式（6）的R或Ar与式（2）含义相同；

式（6）的2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶经过碱性条件水解得到式（1）的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。