[发明专利]改进的维生素B1中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷合成方法

权利要求书

1.一种制备式（1）2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，

通过使式（2）3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈与式（3）乙脒在路易斯酸催化条件下进行缩合反应生成相应的式（4）缩合物，

式（2）中R代表烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，Ar代表苯基或烷基苯基；

该式（4）缩合物不经过分离，直接和式（5）原甲酸三甲酯“一锅法”成环得到式（6）的2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶；

其中式（6）的R或Ar与式（2）相同；

式（6）的2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶经过碱性条件水解得到式（1）的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。

2.如权利要求1所述的维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，包括步骤如下：

步骤1：在反应容器中加入盐酸乙脒、醇钠醇溶液，-20～40℃反应，过滤，滤液为乙脒的醇溶液；作为乙脒游离碱；所述的醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、异丙醇钠异丙醇溶液；

步骤2：向另一反应器中依次加入式（2）的3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈，适量的溶剂，溶解；加入催化量的路易斯酸；加热，内温升至65～105℃；所用的路易斯酸是无水氯化锌、无水氯化亚锡、二氯化铜、氯化亚铜、三氟化硼、氯化亚铁或三氯化铁；其中优选无水氯化锌；

步骤3：滴加步骤1得到的乙脒醇溶液；所述乙脒与3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（1-2）：1；

搅拌反应，利用气相检测3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈反应完全。得式（4）缩合物；

步骤4：加入苯甲醚内标物和原甲酸三甲酯；于65～105℃温度下反应；利用气相检测反应完全；所述原甲酸三酯用量与步骤2所用的3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（2-3）：1。

步骤5：反应完成后，向步骤4的反应液中直接加入无机碱水溶液，80～100℃反应，生成2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1），利用液相检测2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶（6）的转化情况，至反应完成。

3.如权利要求2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤1中醇钠醇溶液的浓度为（1.1-1.3）：1，醇钠与醇的体积比。

4.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤2所用的3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈为乙酰氨基丙腈、丙酰氨基丙腈、正丙基甲酰基氨基丙腈、异丙基甲酰基氨基丙腈、苯基甲酰基氨基丙腈或邻甲基苯基甲酰基氨基丙腈；优选的步骤2中所述的溶剂为甲苯、二甲苯或辛烷等非质子溶剂。

5.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于所述路易斯酸催化剂的用量与3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（0.1-0.8）：1；进一步优选，路易斯酸催化剂：3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈=（0.15-0.30）：1摩尔比。

6.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3中所述乙脒与3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（1.1-1.3）：1。

7.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤4所述的原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三正丁酯、原甲酸三仲丁酯、原甲酸三异丁酯或原甲酸三叔丁酯之一或组合；其中进一步优选原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。

8.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3中采用滴加乙脒醇溶液的方式以控制体系中乙脒的浓度，滴加乙脒醇溶液的速度为5-25mL/min。

9.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤4反应温度为70～85℃；优选为75℃。

10.如权利要求2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤5所用的无机碱水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液，氢氧化钠或氢氧化钾与2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶（6）的摩尔比为1.5～3:1。