[发明专利]一种阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺。

背景技术

阿莫西林即羟氨苄西林，是一种最常用的青霉素类β-内酰胺类广谱抗生素，为白色粉末，半衰期约为61.3min。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，其杀菌作用强，能迅速穿透细胞膜，是目前用于治疗动物呼吸系统疾病、猪副嗜血杆菌病及产后感染的最佳药物之一。但阿莫西林容易受到体内β-内酰胺酶的攻击而水解，阿莫西林的有效血药浓度降低，导致各种细菌对阿莫西林的耐药性不断增加。因此，单用阿莫西林对治疗各种疾病越来越达不到预期的效果。

克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂，可与β-内酰胺酶结合生成不可逆的结合物，本身抗菌活性较弱。克拉维酸钾配合阿莫西林可显著提高阿莫西林的抗菌活性及其对细胞膜的穿透能力，疗效可增加几倍甚至几十倍，并可使耐药菌株对药物恢复敏感。克拉维酸钾具有强引湿性，稳定性极差，因此在制备阿莫西林克拉维酸钾口服片剂时，通常是按照常规的干法制粒、压片，即将阿莫西林与克拉维酸钾进行预处理后，进行混合，经挤压机挤压、破碎、整粒，再加入崩解剂、润滑剂进行总混后，进行压片。该方法虽然避免了湿法制粒存在的问题，但该工艺耗时长，生产的制剂其稳定性依旧不够理想。

现有技术还有一种直接压片的方法，即将粉末状的物料细粉直接压成片剂。但是由于阿莫西林与克拉维酸钾原药粉的流动性和可压性较差，直接压片时容易产生顶裂、粘冲等现象，且片剂外观品相也不理想。

CN101897701B公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备工艺，将阿莫西林制粒后，按照4：1的质量比，与克拉维酸钾混合，构成主料；将辅料微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素按照等量递加法混匀，再与主料等量递加投入混合机内混合；将混后粉进行压片。将阿莫西林原粉制粒后，再与克拉维酸钾混合均匀，由此改善了主料自身的流动性，有效避免了直接压片所产生的顶裂、粘冲等现象。然而，该技术并未提出采用何种制粒方式，以及如何提高克拉维酸钾的稳定性。

CN100391456C公开了一种β-环糊精/阿莫西林包合物及其与克拉维酸钾的组合物及制备工艺。将环糊精与水混合，使成悬浮体，加入阿莫西林，充分研磨，冷却，过滤，固体物水洗后干燥制备固体包合物。但是阿莫西林为β-内酰胺结构，容易水解，采用环糊精包合技术，以水为介质，阿莫西林的稳定性难以保障。

CN101502511A公开了一种阿莫西林/克拉维酸钾8:1片及其制备工艺，选用了阿莫西林与克拉维酸钾的8:1混粉，采用干法制粒工艺。同样，该技术未提及如何解决克拉维酸钾的稳定性问题。

通过检索发现，现有技术对如何提高克拉维酸钾在制剂中的稳定性均未提出改善性方案，本发明人考虑到克拉维酸钾主要是对水分敏感，如果减少水分对其影响，将大大提高其稳定性。另外，阿莫西林在制剂中含量较大，由于药物粉末流动性差，直接压片困难，干法制粒工艺复杂，粉尘大，因此有必要采用一种较为方便的生产工艺。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明通过对制剂处方和工艺进行改进，创造性地提出将克拉维酸钾原料进行防潮隔离处理，同时将阿莫西林单独制粒，从而有效解决了克拉维酸钾的稳定性差的问题，以及克服了阿莫西林原料流动性差难以压片的问题。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究和探索，最终获得了如下一种阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺：

一种阿莫西林克拉维酸钾片剂，阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为4-8:1，所述的片剂由阿莫西林颗粒、克拉维酸钾颗粒及药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的阿莫西林颗粒是将阿莫西林过筛后加入无水乙醇制粒，干燥而得；所述的克拉维酸钾颗粒是将克拉维酸钾过筛后混悬在羟丙基甲基纤维素的二氯甲烷溶液中，干燥除去二氯甲烷而得。

优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的克拉维酸钾颗粒中克拉维酸钾与羟丙基甲基纤维素的重量比为1:2-5。

进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的羟丙基甲基纤维素型号为E3、E5和E50中的一种或多种。

进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

再进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种。